儿童非结核分枝杆菌病的研究进展.pdf

中国防痨杂志2 0 2 3年11月第 45卷第11期Chin JAntituberc,November 2023,Vol.45,No.11.1103综述儿童非结核分枝杆菌病的研究进展蒋晓祎梁倩薛毅黄海荣【摘要】全球儿童非结核分枝杆菌（non-tuberculousmycobacteria，NT M)感染率呈现上升趋势。儿童NTM病的临床表现与成人疾病存在明显差异，但其相关情况的报道总体偏少。本文总结了儿童NTM病的流行病学特点、常见疾病类型的致病菌种、主要临床表现及其诊断和治疗方案，以期帮助读者全面系统地了解儿童NTM病。【关键词】儿童；分枝杆菌，非典型性；综述文献(主题【中图分类号】R378.91The progress of non-tuberculous mycobacterial disease in children Jiang Xiaoyi,Liang Qian,Xue Yi,HuangHairong.National Clinical Laboratory on Tuberculosis,Beijing Chest Hospital,Capital Medical University,BeijingTuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute,Beijing 101149,ChinaCorresponding author:Huang Hairong,Email:huanghairongtb123.orgAbstract)The prevalence of non-tuberculous mycobacteria(NTM)disease in children is increasing globally.The clinical manifestations of NTM disease in children are significantly different from those in adults,although onlya few related literatures have been published.This article summarizes the epidemiological characterization,thecommon disease type and the most pathogenic NTM species,main clinical manifestations,diagnosis and treatment ofpediatric NTM diseases,so as to strength the understanding of the disease.Key words Child;Mycobacteria,atypical;Review literature as topicFund programBeijing Tongzhou District“Canal”Talent Program(YH201905)非结核分枝杆菌（non-tuberculous mycobacteria，NTM)是指除结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌以外其他分枝杆菌的统称。NTM 在自然界中普遍存在，分布于土壤、水源、动植物宿主中，是淋浴头表面最常见的细菌1。近年来，全球由NTM引起的感染性疾病的发病率呈明显上升趋势，但关于儿童NTM病的相关报道较少。由于儿童 NTM 病缺乏特异性临床表现，且相关诊断技术匮乏，导致儿童NTM 病误诊率高、诊断延误普遍2-3,函待提高医务工作者对疾病的认识。笔者总结了儿童NTM病的流行病学特点、常见疾病类型的致病菌种、主要临床表现及其诊断和治疗方案，旨在帮助读者更全面开放科学（资源服务）标识码（OSID)的开放科学计划以二维码为入口，提供丰富的线上扩展功能，包括作者对论文背景的语音介绍、该研究的附加说明、与读者的交互问答、拓展学术圈等。读者“扫一扫 此二维码即可获得上述增值服务。doi:10.19982/j.issn.1000-6621.20230243基金项目：北京市通州区 运河”人才计划（YH201905）作者单位：首都医科大学附属北京胸科医院/耐药结核病研究北京市重点实验室/国家结核病临床实验室，北京10 1149通信作者：黄海荣，Email：h u a n g h a i r o n g t b 12 3.o r g地认识儿童NTM病。一、儿童 NTM病的流行病学情况我国成人NTM分离率持续升高，2 0 10 年的全国结核病流行病学调查中NTM占比高达2 2.9%，但儿童罹患NTM的发病率等情况目前未有报道。来自其他国家的研究数据显示，NTM引起的儿童患病率在0.8/10 万5.4/10 万之间，疾病类型以淋巴结炎最为常见，其次是肺部疾病和皮肤及软组织疾病;但引发疾病的菌种在不同国家不尽相同 。德国全国范围内统计发现，儿童NTM病的患病率为3.1/10 万,其中97%表现为淋巴结炎，以鸟分枝杆菌最为常见（8 3.3%），其次为胞内分枝杆菌（6.9%)5；荷兰报道的儿童NTM病患病率为0.8/10万，其中8 7%表现为颈部淋巴结肿大，以鸟分枝杆菌感染最为多见（50%），其次是马尔摩分枝杆菌(6%)和龟分枝杆菌（6%)6 ;澳大利亚的国内调研数据显示,儿童NTM病患病率为 0.6/10 万1.6/10万，其中7 6.4%表现为淋巴结炎，17.8%表现为皮肤和软组织感染，致病菌种以鸟分枝杆菌复合群（Mycobacterium avium complex,MAC）最高（7 7.8%）,其次为溃疡分枝杆菌（14.4%）和海分枝杆菌（3.3%)7；沙特阿拉伯的全国性流行病学调查:1104.显示，淋巴结炎和肺部感染分别占40.4%和26.9%，以猿分枝杆菌最为常见（31.8%），其次为脓肿分枝杆菌(2 3.1%)8 。NTM 相关疾病的发病呈现以下流行病学特点：15岁是发病高峰期；女孩发病率略高于男孩，但差异无统计学意义9;冬末和早春是发病的高峰期，而秋季最低，有研究表明这可能与维生素D的季节性变化有关7-10 ;因为NTM的生物膜能够促使其较强的附着在水及水系统表面,因此，居住在离水源较近的儿童更易患NTM病11-12 。二、儿童NTM病的感染途径及易感因素NTM在自然界中广泛存在，但由NTM导致的感染却非常罕见，个体免疫因素、基础性疾病与罹患疾病密切相关。（1)淋巴结炎的致病菌主要经口感染，研究发现儿童在接种过卡介苗后患MAC淋巴结炎的风险明显降低13-14；（2)皮肤及软组织疾病通常是由于创伤或者外科手术后细菌直接感染受伤部位引起；（3)肺部疾病通常通过吸人带有NTM的气溶胶而感染，有慢性肺部疾病的儿童，尤其是罹患囊性纤维化（cystic fibrosis，C F）和非CF相关性支气管扩张者，患NTM肺部疾病的风险明显增高15；（4)播散性疾病常与患儿的免疫系统有关,当儿童患有T细胞免疫缺陷(如艾滋病)或白细胞介素-12/-干扰素通路缺陷时，易发生播散性疾病16-17 。此外，在白血病患儿和实体器官移植受者中 NTM 感染发生率增加18 ;肿瘤坏死因子阻断剂也会增加感染的风险；（5)由于NTM可在一些合成材料上形成生物膜，以及具有较强地抵抗消毒剂能力,所以会导致一些导管相关疾病19：如腹膜透析的患者发生腹膜炎，心脏手术后发生胸骨骨髓炎。三、儿童NTM病的主要致病性菌种不同的NTM 疾病类型具有一定的菌种偏好性。MAC是淋巴结炎中最常见的菌种2 0 ,其次是凛病分枝杆菌;肺部疾病以MAC和脓肿分枝杆菌复合群（Mycobacterium abscess complex，M A BC)最为常见，其中MABC感染往往比MAC感染引发的疾病更重2 1。皮肤及软组织疾病多由快生长分枝杆菌引起，如MABC、偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌，部分患者由慢生长分枝杆菌感染所致，如海分枝杆菌和溃疡分枝杆菌2 2 1。其中，由溃疡分枝杆菌感染引起的布鲁里溃疡是一种易被忽视的热带皮肤病2 3。此外,播散性疾病常由MAC感染引起。四、儿童 NTM病的临床表现及诊断儿童NTM病的临床表现与成人明显不同,成中国防痨杂志2 0 2 3年11月第45卷第11期ChinJAntituberc,November2023,Vol.45,No.11人感染NTM最常见的是肺部疾病，而儿童感染NTM 后约 95%以上均表现为肺外疾病2 4。(一)淋巴结炎淋巴结炎为儿童最常见NTM病类型，以颈部及颌下、耳前淋巴结最常受累，但很少累及腮腺。感染通常是惰性的,持续数周，大部分表现为单侧淋巴结受累，无压痛，并可能伴随窦道形成、分泌物产生。在感染数周后，上覆皮肤逐渐变为微红色或紫罗兰色2 5,之后可能出现破溃。感染NTM引起的淋巴结炎的患儿很少出现发热、体质量减轻、身体不适和盗汗等症状。这与结核分枝杆菌感染后引起的淋巴结炎不同。此外，复发和瘢痕形成是常见并发症，极少数患儿还会出现颈椎疾病。在排除了巴尔通体病、弓形虫病、传染性单核细胞增多症和淋巴瘤等疾病后，颈部淋巴结炎3周，淋巴结大小 2 cm，结核菌素皮肤试验呈阳性（5 mm 以上）可被诊断为NTM感染引发的淋巴结炎；受累淋巴结的组织学特征为非干酪性或干酪性肉芽肿2 6 。细菌学检测和病理学检查通常采用直接穿刺活检和细针抽吸活组织检查13。最终确诊需依靠细菌学、组织病理学及分子生物学诊断依据。(二)皮肤及软组织疾病皮肤及软组织感染是另一种NTM病类型，通常发生于健康儿童。最常见的受累部位是下肢，其次是上肢、面部。临床表现为蜂窝组织炎、红斑、未愈合溃疡、亚急性或慢性结节性病变和脓肿6,2 7 。孤立的、不复杂的皮肤 NTM 病变往往不经治疗即可痊愈。当患儿免疫功能低下时，皮肤及软组织感染易继发播散性疾病2 8 。对于只在局部皮肤及软组织发生的NTM感染，需在感染部位取样开展细菌学、分子生物学或组织病理学检查进行疾病诊断。(三)肺部疾病NTM肺病与肺结核在临床表现上难以区分2 9,其临床表现多是非特异性的，可能包括原有基础疾病症状的恶化,如慢性或复发性咳嗽并咳痰、咯血、胸痛、呼吸困难，以及疲劳、不适、呼吸困难、发烧和体质量减轻等症状。对于较大的患儿，应尽量获取3份清晨痰样本进行NTM培养；较小的无痰型患儿，常采用支气管肺泡灌洗液、诱导痰，或是抽取胃液进行检查，检查通常需要2 份以上痰标本培养阳性且鉴定为同一菌种才可考虑为NTM肺病30-32 。此外，需注意的是,虽然 NTM肺病好发于有免疫功能抑制的儿童，但一些免疫功能正常的儿童在热浴盆中洗澡也会感染NTM,常被称作“热浴中国防痨杂志 2 0 2 3年11月第45卷第11期Chin JAntituberc,November 2023,Vol.45,No.11盆肺”,其影像学表现为广泛的毛玻璃样混浊或实变及小叶中心结节33(四)播散性疾病播散性疾病在免疫力正常的患儿中非常罕见，患儿基本上都伴有免疫功能低下。婴儿期患者疾病预后差，常会导致早期死亡。临床特征是非特异性的，包括发热、体质量减轻、淋巴结肿大、骨髓炎或关节炎、皮肤脓肿和胃肠道症状等。有研究发现，皮肤损伤可能是免疫功能低下患儿发生播散性疾病的最早表现4。播散性疾病通常血培养NTM 阳性，和(或)骨髓、肝脏、胸内或腹内淋巴结穿刺物等培养NTM阳性34-35。有研究表明，肝活检标本的涂片显微镜检查和分枝杆菌培养比血液和骨髓培养用时更短、更灵敏18 。五、儿童NTM病的病原学检测技术病原学检查结果是NTM病诊断的最重要依据之一。NTM 多数是在对结核病的筛查和诊断过程中发现的。常规的涂片显微镜检查发现的抗酸杆菌并不能鉴别是结核分枝杆菌还是NTM,因此，在NTM病高发地区,应时刻注意二者的鉴别。由于结核菌素皮肤试验使用的制剂包含多种抗原，结核分枝杆菌和一些 NTM之间存在交叉免疫反应,因此也不能很好地鉴别二者36 ；-干扰素释放试验(interferon-gamma release assay,IGRA)对结核病诊断更具有特异性,因为其所用刺激抗原一早期分泌抗原靶 6（early secretory antigenic target-6,EAST-6）和培养滤液蛋白-10（culturefiltrateprotein10,CFP-10)是结核分枝杆菌特异性抗原，在绝大多数NTM中缺失,因此交叉反应发生率低，NTM 病患者的检测基本呈阴性结果4。而分枝杆菌培养也无法鉴别是结核分枝杆菌还是NTM,但由于有些分枝杆菌生长快速，培养2 3d就能报告阳性结果,因此高度提示NTM。此外，使用固体培养基培养时，一些NTM呈现出与结核分枝杆菌明显不同的生长形态,或是伴有特殊色素的产生，也能提示NTM。另外,在NTM分离率比较高的地区，建议常规应用对硝基苯甲酸培养基或是MPT64抗原检测,以初步筛查NTM。也可以将传统的细菌学检测技术，如涂片和培养，与分子生物学检测技术结合，尽快发现NTM存在的线索。近年来，以NTM作为检测目标的分子生物学检测技术陆续上市，可直接应用于临床标本,显著提升了NTM诊断和鉴别诊断水平37 。值得关注的是，宏基因组技术在临床的应用也越来越广泛，很多不明原因发热的.1105患者通过呼吸道标本检测，最终被诊断为NTM感染38 。六、儿童NTM病治疗方案NTM对常规的抗结核药物和多数普通抗生素天然耐药,因此,NTM病治疗常依赖多种抗生素的组合,其中大环内酯类药物是治疗的基石,MAC通常对克拉霉素比较敏感，而其他大多数NTM对阿米卡星较为敏感。具体治疗方案根据疾病类型、感染菌种、细菌耐药情况及个体差异综合确定。(一）淋巴结炎NTM淋巴结炎处置方式有手术切除、抗菌治疗和不干预。有研究表明，完全切除受累淋巴结的患儿(98%)的治愈率明显高于使用抗菌素治疗的患儿（7 3.1%)和仅观察的患儿（7 0.4%)39，但手术后面神经麻痹的发生率高达10%,其中2%为永久性面神经麻痹,因此,要谨慎考虑进行手术的必要性。不接受手术治疗的患儿可采用抗生素治疗，由MAC引起的淋巴结炎可采用：克拉霉素（50 0 mg/d，分2 次给药)或阿奇霉素（2 50 50 0 mg/d)和利福平(450 mg/d),乙胺丁醇(152 5mgkg-1d-);对于分枝杆菌引起的淋巴结炎可以采用：氯法齐明(10 0 2 0 0 mg/d)、克拉霉素（50 0 mg/d,分2 次给药）或阿奇霉素（2 50 50 0 mg/d）、环丙沙星(1000 mg/d)和乙胺丁醇(152 5 mgkg-1d-1)。通常抗生素治疗的时间为4个月。在不干预的情况下,NTM淋巴结炎可能会自行消退，但需要长达1年的时间40 。（二）皮肤及软组织疾病对于由于MABC感染引起的皮肤及软组织疾病，常采用阿米卡星(15mgkg-1d-1,1次/d,静脉滴注；或雾化吸入制剂40 0 mg/次，2 次/d)；亚胺培南/西司他丁（1g/次,2 次/d,静脉滴注)；头孢西丁（2 0 0 mgkg-1d-1，分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d)；克拉霉素（50 0 mg/d，分2 次给药)或阿奇霉素（2 50 50 0 mg/d）。若克拉霉素或阿奇霉素耐药,可选用利奈唑胺（6 0 0 mg/d)或米诺环素（10 0 mg/次,2 次/d），疗程至少4个月，严重时需同时进行引流。海分枝杆菌引起的疾病可选择米诺环素（10 0 mg/次，2 次/d）、强力霉素（10 0 mg/次，2次/d）或利福平（450 mg/d）和乙胺丁醇（1525 mg kg-1 d-1)组合治疗1-42 。(三)肺部疾病MAC肺病的治疗采用大环内酯类药物克拉霉素（50 0 mg/d，分2 次给药）或阿奇霉素（2 50:1106.500mg/d)、乙胺丁醇(152 5mgkg-1d-1)和利福平(450 mg/d)的联合用药方案。对于重症患者，可加用阿米卡星肌注或静脉滴注或雾化吸人。堪萨斯分枝杆菌肺病可使用利福平（450 mg/d)、异烟肼(30 0 mg/d)和乙胺丁醇(152 5 mgkg-1d-1)联合治疗方案41。MABC肺病患者常联合使用阿米卡星（15mgkg-1d-1）、亚胺培南/西司他丁(1g/次,2 次/d)、头孢西丁（2 0 0 mgkg-1d-1,分3次给药，静脉滴注，最大量不超过12 g/d)或替加环素（50 mg/次，2 次/d)，以静脉注射作为起始治疗方案,并加用口服大环内酯类药物。在维持治疗阶段，所有患者可采用雾化阿米卡星联合口服抗生素(包括大环内酯类药物)治疗的方案43-41。当出现大环内酯类药物耐药时，可使用氯法齐明（10 0 200 mg/d)作为口服药物治疗。治疗直到痰培养阴转至少1年。另外，根据病情可能需要手术辅助，包括肺叶切除。(四)播散性疾病播散性疾病常由MAC引起，对患者常进行抗菌治疗的同时需优化免疫状态。初始治疗首选药物是大环内酯类克拉霉素(50 0 mg/d,分2 次给药)或阿奇霉素（2 50 50 0 mg/d)，其次是乙胺丁醇（152 5m g kg-1d-1），但一些临床医生会首选使用利福布汀（30 0 mg/d）。建议对致病菌进行大环内酯类药物敏感性试验，如出现耐药可采用阿米卡星或莫西沙星（40 0 mg/d)作为替代药物。治疗过程中需清除可能的持续性感染的原因，例如中心静脉导管等。合并骨感染病灶应进行清创处理，并延长联合用药方案的治疗时长45。另外，阿奇霉素被推荐作为所有 CD4+T细胞少于50 个/l的 HIV感染患儿的预防性治疗药物46 。七、小结儿童NTM病长期被忽视，随着检测技术的发展和医务人员认识的提高，临床发现由NTM引发的儿童感染性疾病越来越常见。然而，儿童NTM病总体存在诊断和鉴别诊断困难、治疗药物选择局限、疗程长等难题，需要持续开展细菌学和临床相关研究,不断提高儿童 NTM 病的诊疗水平。利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突作者贡献蒋晓祎：文献查阅、分析/解释及修改数据；梁倩和薛毅：采集及整理数据；黄海荣：酿和设计实验、提供知识性审阅和指导参考文献1罗雪娇，沙巍。非结核分枝杆菌病诊断解读。结核与肺部疾中国防痨杂志2 0 2 3年11月第45卷第11期Chin JAntituberc,November 2023,Vol.45,No.11病杂志，2 0 2 1，2（2）：116-119.doi:10.3969/j.issn.2096-8493.2021.02.005.2 Blyth CC,Best EJ,Jones CA,et al.Nontuberculous myco-bacterial infection in children:a 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