雅法资本:mRNA治疗领域的行业发展.pdf
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1、来源:雅法全球医疗研究,雅法资本展望中国mRNA治疗领域的行业发展雅法资本July 2023 来源:雅法全球医疗研究,雅法资本目录一mRNA的历史沿革二mRNA的开发方向三全球mRNA药物研发管线概括四国际领先mRNA公司管线概括五全球mRNA上市药物概括六mRNA挑战与机遇七中国mRNA资产交易概括八mRNA未来展望3来源:雅法全球医疗研究,雅法资本mRNA的60年历史沿革196119901995199219971998-2023首 次 信 使 R N A(m R N A)被 发 现在 之 后 的 1962年 和 1982年 间 相 继 发 现 了与 R N A 相 关 的 复 制 酶 和
2、逆 转 录 酶,以 及RNA剪接和催化核酶,促进了基于mRNA的新药研发。Brenner et al.,1961首 次 将 m R N A 作 为 治 疗 用 药 物 分 子Scripps Research Institute的科学家们使用 mRNA短暂的逆转了不能产生激素加压素的大鼠的尿崩症。Jirikowskiet al.,1992首 个 m R N A 公 司 成 立作 为 mRNA 生 物 药 企 的 奠 基 石MerixBioscience 成 立,并 于2004年公司更名为ArgosTherapeutics首 次 发 表 动 物 体 内 描 述 体 外 转 录m R N A 的 报
3、 告W o l f f等 人 首 次 证 实 了 直 接 向 小 鼠 体 内 注射 mRNA 可以产生活性蛋白质,且产生的蛋白质具有剂量依赖性。这种直接注射 mRNA,并表达出特定蛋白达到治疗作用,就是mRNA疗法的雏形。Wolff et al.,1990首 次 将 m R N A 作 为 疫 苗 开 发罗伯特和他的团队设计了第一个编码 癌 症 抗 原 的 m R N A 疫 苗。Conryet al.,1995m R N A 快 速 发 展 期2009年脂质纳米颗粒(LNP)递送系统首次申请专利。2010年全球mRNA领导者Moderna成立。2016年中国第一家mRNA制药公司斯微生物创立
4、。2020年辉瑞的mRNA疫苗获FDA紧急使用许可。2023年3月中国首款国产mRNA新冠疫苗获批上市。4来源:雅法全球医疗研究,雅法资本mRNA的开发方向预防性疫苗肿瘤免疫其他应用领域p 抗传染病如COVID-19、HUIV、HSV、RSV、HIV、流感、狂犬病、巨细胞病毒等等。p 目前看来预防性疫苗的研发数量和进展是所有治疗领域里面最多和阶段进展最快的。p 癌症疫苗如多种实体瘤的癌症疫苗。头部mRNA企业针对宫颈癌、皮肤癌、乳腺癌、乳腺癌、肺癌等实体瘤布局较多。p 肿瘤免疫在mRNA的应用是继疫苗之后最多最快的。p 蛋白替代疗法p 再生医学p 基因工程p 细胞疗法p 过敏免疫p 随着越来越
5、多的公司在mRNA应用领域的探索,mRNA除了疫苗以外的应用正在遍地开花。p 肿瘤免疫、蛋白替代疗法、再生医学、细胞疗法等各个领域,mRNA的身影都开始频繁出现。Moderna作为业内公认第一的mRNA巨头是多个领域应用的拓荒者。请参考后续图表展示Moderna产品管线及其应用领域。p 业界目前已充分认识到mRNA的应用潜力。国际医药巨头如辉瑞、礼来、GSK、赛诺菲等,以及国内较为知名的大型制药公司如恒瑞、石药、君实、康希诺等,都相继开展mRNA产品线相关布局。这些药企有的参与当下热门的新冠疫苗研发,有的结合公司自身的特长或与其他公司合作,将mRNA应用于肿瘤、传染病、罕见病、心血管疾病等多种
6、不同适应症。5来源:雅法全球医疗研究,雅法资本线性mRNA自复制mRNA环状mRNAp 线性mRNA是一种常见的mRNA形式,其结构是直线形状的。优势其制备过程相对直接且成本较低技术成熟半衰期短在某些特殊治疗形式中具有优势 劣势:其在细胞中的半衰期较短,这意味着它在细胞中的存在时间较短,因此需要较高的剂量或者重复给药才能达到持久的效果。p 自 复 制 mRNA(Self-amplifyingmRNA,saRNA)是一种具有自我复制能力的mRNA。这种mRNA包含了病毒的复制机制,使得一旦递送到细胞内,它能够在细胞内进行复制,增加其数量 优势递送内容对比线性mRNA更少,具有更少的副作用 劣势:
7、复制过程可能诱发细胞免疫反应需要大量的序列优化,可能会出现复制靶向序列过少,复制酶过多的情况。p 环状mRNA(Circular RNA,circRNA)是一种特殊的RNA分子,它的3和5末端相连,形成一个封闭的环形结构 优势结构稳定,不易被降解潜力很大,在很多生物过程中起到重要作用 劣势:制备复杂,成本较高mRNA技术矩阵6来源:雅法全球医疗研究,雅法资本Source:医药魔方全球mRNA研发管线分析p全球在研临床阶段mRNA药物(含疫苗)共有188个p适应症分类1.感染疾病(mRNA疫苗)占比最大(77%)2.其次为肿瘤(18%),遗传性罕见病排名第三(5%),此外,还有1个用于心血管领域
8、p临床阶段分类1.早期(IND、Phase 1、1/2)项目占比最大(72%);中期(Phase 2、2/3)项目占比(14%);晚期(Phase 3、NDA)相比占比(12%)2.4个项目获批,均为新冠疫苗(Moderna3个,BioNTech1个)3.除疫苗外,治疗类mRNA均处于早中期p申办方分类(包括单独或合作申办)1.Moderna:53个2.BioNTech/辉瑞:45个3.CureVac:8个020406080100INDPhase 1Phase 1/2Phase 2Phase 2/3Phase 3NDAApproval感染:新冠感染:其他感染:流感感染:新冠/流感/RSV感染:
9、RSV肿瘤遗传性罕见病心血管7来源:雅法全球医疗研究,雅法资本p从全球mRNA药物市场来看,当前已上市的2款mRNA产品均用于治疗新型冠状病毒肺炎。2020年12月,FDA先后批准了辉瑞与BioNtech和Moderna的两款mRNA新冠疫苗紧急使用,并且这两款产品分别于2021年及2022年获得了正式批准。p中国公司方面,石药新型冠状病毒mRNA疫苗,代号:SYS6006,于2023年3月22日在中国纳入紧急使用,用于预防新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疾病(COVID-19)。SYS6006为石药集团自主研发涵盖OmicronBA.5突变株核心突变位点的mRNA疫苗。以重组蛋
10、白疫苗为对照,观察加强接种后7-28天,SYS6006的保护效力为70.2%;观察加强接种后14-28天,SYS6006的保护效力为85.3%。SYS6006的各种不良事件发生率较低且程度较轻。此前,2022年9月29日,印度尼西亚国家食品药品监管局宣布授予沃森生物和苏州艾博两家公司共同研发的一款针对新冠原始毒株的mRNA疫苗(商品名:AWcorna)紧急使用授权(EUA),用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病毒肺炎。2022年12月8日,斯微生物的新型冠状病毒mRNA疫苗获得老挝人民民主共和国卫生部食品药品监督管理局授予的紧急使用授权,用于18周岁及以上人群通过主动免疫来预防新冠病
11、毒肺炎。p目前从已上市产品来看,均为新冠疫苗产品,同时海内外也有多条针对肿瘤的mRNA药物也在快速推进临床试验中。此外多家公司也在积极开发针对罕见病、非新冠传染病等疾病的mRNA药物,或与CAR-T或CAR-NK等细胞药物相结合以实现自体细胞治疗,各类合作或联合开发活跃。全球mRNA上市药物8来源:雅法全球医疗研究,雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna公司基本信息:公司平台介绍:p 成立时间:2016年p 资本市场:美股纳斯达克上市(2018年12月)市值520亿美元(2023年4月)p 企业总部:美国特拉华州p 主营业务:基于mRNA或mRNA的转化药物及医疗服务Moderna的
12、mRNA平台通过人工智能,结合专有的数字药物设计工具和高度自动化的生产设施,可以选择任何人类蛋白质组中的蛋白质进行改造或设计新型蛋白质。递送工具采用最为常见的LNP递送,递送方式涉及皮下注射,肌肉注射,心内注射,瘤内注射,吸入式递送和静脉输液。公司管线策略:公司对外合作-全球管线布局最多,领域最全面,上市产品最多。-约18条呼吸类疫苗涵盖儿童,青少年和成人。9条潜伏性和公共安全性疫苗。3条癌症疫苗。-其他多条肿瘤免疫,再生疗法,细胞疗法,肺部疾病等管线覆盖心血管,肺部疾病,遗传病,罕见病的多种适应症。9,Moderna 公司ppt及网站整理来源:Moderna公司PPT及网站,雅法资本整理来源
13、:雅法全球医疗研究,雅法资本Moderna管线分析治疗模式适应症/疾病领域代表管线感染疾病疫苗COVID-19疫苗三款已上市mRNA疫苗RSV疫苗mRNA-1345是一种针对编码融合前F蛋白的RSV的疫苗,已进入全球性III期临床阶段,III期临床结果显示其预防RSV相关下呼吸道疾病的效力达到83.7%。Moderna计划在2023年上半年递交mRNA-1345监管申请。季节性流感疫苗mRNA-1010是一款四价流感疫苗,可以预防甲型H1N1、H3N2和乙型Victoria、Yamagata流感病毒所致流感。目前,Moderna已针对mRNA-1010开展了多项III期临床试验。巨细胞病毒(C
14、MV)疫苗mRNA-1647包含了六段mRNA序列,其中五段mRNA编码了五聚体蛋白复合物,第六种mRNA编码了CMV糖蛋白B(gB)。目前mRNA-1647已进入全球性的III期临床研究阶段。癌症疫苗个性化肿瘤疫苗使用mRNA编码在癌症患者的肿瘤细胞中因为基因突变而产生的neoantigen。这些新抗原在健康组织中不存在,可以激发人体的免疫反应。其中mRNA-4157能够编码高达34种不同的新抗原。系统性分泌&细胞表面治疗慢性心力衰竭等mRNA-0184编码称为松弛素(relaxin)的激素融合蛋白。有望通过一次注射,长时间表达松弛素-2。目前已启动1期临床试验。系统性细胞内疗法丙酸血症(p
15、ropionic acidemia,PA)等PA是因线粒体多聚体酶丙酰辅酶A羧化酶(PCC)缺乏导致丙酸及其代谢产物蓄积而导致的疾病。mRNA-3927通过编码PCC的和亚基,经由脂质纳米颗粒递送进患者体内,尝试使机体恢复PCC酶表达功能以达到治疗PA的目的。目前处于临床2期。肺部吸入疗法囊性纤维化(CF)等VX-522是Moderna与Vertex共同开发的一款吸入性mRNA疗法。患者吸入被脂质纳米颗粒包裹的囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)mRNA后,其将被递送到肺部以产生CFTR蛋白的功能拷贝。瘤内注射免疫疗法肿瘤mRNA-2752包含有能编码产生OX40L/IL-23/IL-36
16、3种靶蛋白的mRNA链。这3种蛋白可通过直接或间接作用促进T细胞的增殖、分化,提高免疫能力。可开发用于抗肿瘤和免疫性疾病治疗。局部再生疗法冠状动脉疾病AZD8601为基于 mRNA 编码血管内皮生长因子A(VEGF-A)的疗法10,Moderna 公司ppt及网站整理,Moderna 公司ppt及网站整理来源:Moderna公司PPT及网站,雅法资本整理来源:雅法全球医疗研究,雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal成人呼吸疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1273/
17、SpikevaxCOVID-19疫苗1273.214COVID-19疫苗Omicron变体+野生型1273.222COVID-19疫苗Omicron(BA.4/5)变体+野生型1273.529COVID-19疫苗Omicron变体1273.351COVID-19疫苗Beta变体1273.617COVID-19疫苗Dleta变体1273.211COVID-19疫苗Beta变体+野生型1273.213COVID-19疫苗Beta+Delta变体1283COVID-19疫苗下一代(2-5 C)1010流感疫苗1020流感疫苗1030流感疫苗1011流感疫苗1012流感疫苗成人呼吸疫苗资产适应症临床前
18、一期二期三期上市1345老年人呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗1073COVID+流感疫苗mRNA-1273 mRNA-10101230COVID+流感+RSV疫苗1287地方性人类冠状病毒1045流感+RSV疫苗青年&儿童呼吸疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1273COVID-19(青少年)TeenCove1273COVID-19疫苗(儿童)1345儿童RSV疫苗1653儿童hMPV+PIV3疫苗1365儿童RSV+hMPV疫苗*注:Moderna的所有管线均为mRNA相关11,Moderna 公司ppt及网站整理,Moderna 公司ppt及网站整理来源:Moderna公司PPT及网站,雅
19、法资本整理来源:雅法全球医疗研究,雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线潜伏性疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1647CMV疫苗1189EBV病毒疫苗(用于预防传染性单核细胞增多症)1195EBV疫苗(预防长期的EBV后遗症)1608HSV疫苗1468VZV疫苗1644艾滋病疫苗1574艾滋病疫苗系统性分泌和细胞表面治疗资产适应症临床前一期二期三期上市0184松弛素6981PD-L1 自身免疫性肝炎公共卫生疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市1893寨卡疫苗1215尼帕疫苗癌症疫苗资产适应症临床前一期二期三期上市4157个性化的癌症疫苗(PCV)5671KRAS疫苗4359检
20、查点疫苗瘤内免疫肿瘤学资产适应症临床前一期二期三期上市2752OX40L/IL-23/IL-36(三联体)实体瘤/淋巴瘤MEDI1191IL-12 固体肿瘤*注:Moderna的所有管线均为mRNA相关111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal12,Moderna 公司ppt及网站整理来源:Moderna公司PPT及网站,雅法资本整理来源:雅法全球医疗研究,雅法资本国际领先mRNA公司概括-Moderna管线全身细胞疗法资产适应症临床前一期二期三期上市3927PCCA/PCCB 丙酸血症(PA)3705MUT 甲基丙二酸血
21、症(MMA)3745G6P酶糖原贮藏病1a型(GSD1a)开放指数3139鸟氨酸转氨酰酶缺乏症(OTC)3283PAH 苯丙酮尿症(PKU)3351Crigler-Najjar综合征1型(CN-1)局部再生治疗法资产适应症临床前一期二期三期上市AZD8601VEGF-A 心肌缺血吸入肺部治疗资产适应症临床前一期二期三期上市VX-522囊性纤维化(CF)*注:Moderna的所有管线均为mRNA相关111994346PreclinicalPhase IPhase IIPhase IIIMarketedTotal13,Moderna 公司ppt及网站整理来源:Moderna公司PPT及网站,雅法资
22、本整理来源:雅法全球医疗研究,雅法资本国际领先mRNA公司概括-BIONTECH公司基本信息:公司平台介绍:p 成立时间:2008年p 资本市场:美股纳斯达克上市(2019年10月)市值275亿美元(2023年4月)p 企业总部:德国p 主营业务:mRNA技术平台、抗体技术平台、小分子技术平台以及细胞疗法平台BioNTech公司有5大技术平台,分别为免疫系统平台、靶点发现平台、多平台创新引擎、人工智能平台以及生产和自动化平台。其中,免疫系统平台主要是以mRNA这种在人体蛋白调控以及基因表达过程中发挥重要作用的生物大分子入手,通过mRNA来制备传染病疫苗、肿瘤疫苗、CAR/TCR等细胞疫苗以及下
23、一代免疫调节因子。公司管线策略:公司对外合作(仅限mRNA管线相关合作)不同于Moderna和CureVac,BioNtech的管线除了mRNA,还有布局抗体,细胞疗法和小分子免疫调节共计30余条管线。在mRNA板块,BioNtech主要专注在肿瘤和传染病两个方面,其最先进的资产是mRNA个性化肿瘤疫苗,正在临床试验中用于治疗多种实体瘤,现已进入临床二期实验阶段。14,Moderna 公司ppt及网站整理来源:BIONTECH公司PPT及网站,雅法资本整理来源:雅法全球医疗研究,雅法资本BIONTECH管线介绍疾病领域药物类型平台/适应症代表管线肿瘤mRNA疗法FixVac(fixed com
24、bination of shared cancer antigens)BNT111为编码NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4种肿瘤相关抗原的mRNA疫苗,递送载体为脂质体(liposomal,LPX),通过静脉注射的方式输入病人体内。目前处于临床2期。iNeST(patient specific cancer antigen therapy)BNT122为个体化新抗原疫苗,利用mRNA编码患者肿瘤中表达的新抗原,注入人体后,可以表达高水平的新抗原蛋白,从而激发强力免疫反应。Intratumoral ImmunotherapyBNT131利用mRNA编码细胞因子I
25、L-12sc,IL-15sushi,IFN和GM-CSF,通过增加这些细胞因子在肿瘤微环境中的浓度,使得免疫系统可以更容易地识别和对抗癌症。RiboMabs(mRNA-encoded antibodies)BNT141编码针对CLDN18.2的分泌IgG抗体,CLDN18.2是在某些实体瘤上表达的靶结构。针对几种实体瘤类型的首次人体1/2期试验于2022年1月启动。RiboCytokines(mRNA-encoded cytokines)BNT151是一款编码IL-2变体的mRNA,它的设计减弱了IL-2与IL2R结合的能力,旨在激活效应T细胞的同时,避免激活具有免疫抑制能力的调节性T细胞。细
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