常见抗真菌药物比较-(2).doc

常见抗真菌药物比较
药物名称
念珠菌属

曲 霉 菌

双相真菌

白
色
念
珠
菌
杜
氏
念
珠
菌
光
滑
念
珠
菌
热
带
念
珠
菌
近
平
滑
念
珠
菌
克
柔
念
珠
菌
季
也
蒙
念
珠
菌
葡
萄
牙
念
珠
菌
新
型
隐
球
菌
烟
曲
霉
黄
曲
霉
土
曲
霉
链
刀
菌

尖
端
赛
多
孢
子
菌

多
产
赛
多
孢
子
菌
毛
孢
子
菌
属
接
合
菌
暗
色
霉
菌

皮
炎
芽
生
菌
粗
球
孢
子
菌

荚
膜
组
织
胞
浆
菌
申
克
孢
子
丝
菌
氟康唑
+++
+++
±
+++
+++
-
+++
+
+++
-
-
-
-
-
-
±
-
-
+
+++
+
±
伊曲康唑
+++
+++
±
+++
+++
+
+++
+
+
++
++
++
±
-
-
±
++
+++
+++
++
+++
++
伏立康唑
+++
+++
+
+++
+++
++
+++
++
+++
+++
+++
+++
++
+++
±
++
-
+++
++
++
++
-
棘白菌素：米卡芬净、卡泊芬净
+++
+++
+++
+++
++
+++
++
++
-
++
++
++
-
±
-
-
-
+
-
-
-
-
多烯类：
两性霉素B、两性霉素B脂质体
+++
+++
++
+++
+++
++
++
++
+++
++
-
-
+
脂质体
±
±
+
+++
脂质体
/
+++
+++
+++
+++
咪康唑
咪康唑对芽生菌属、组织浆胞菌属对其呈现高度敏感，隐球菌属、念珠菌属、球孢子菌属等亦对本品敏感
丙烯胺类：特比萘芬
对于皮肤、发和甲的致病性真菌包括皮肤癣菌，如毛癣菌（如红色毛癣菌、须癣毛癣菌、疣状毛癣菌、断发毛癣菌、紫色毛癣菌）、小孢子菌（如犬小孢子菌）、絮状表皮癣菌以及念珠菌属（如白念珠菌）和糠秕癣菌属的酵母菌均有广泛的抗真菌活性
表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较
1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书；
2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）；
3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

表2，真菌药物不良反应比较

通用名
不良反应
肝功能指标增加概率
肝
肾
血液
静脉滴注后
电解质紊乱
常见不良反应
两性霉素B
胆红素11.1-18.1%；ALT 14.6%；AST 12.8%；ALP 7.1-22%
++
+++
+
+++
+++
寒颤、高热；几乎所有患者在疗程中均可出现不同程度的肾功能损害。本品静滴时易发生血栓性静脉炎。
两性霉素B脂质体
胆红素11.1-18.1%；ALT 14.6%； AST 12.8%；ALP 7.1-22%
++
++
+
++
++
不良反应与两性霉素B类似，但发生率较低
伏立康唑
胆红素4.3-19.4%；ALT 10-18.9%；AST 11.7-20.3%；ALP 10.2-16%；
+
-
/
-
+
皮疹，一过性视力模糊，肝酶升高，恶心、腹泻
氟康唑
AST/ALP：1%
+
-
/
-
-
消化道反应：恶心、呕吐、腹泻
伊曲康唑
胆红素 4-6%；ALT 2-3%；AST 1-2%；ALP 1-2%；
+
-
/
-
+
充血性心力衰竭，肝酶升高，胃肠道反应
卡泊芬净
ALT 10.8-13%;
+
-
+
+
+
肝酶升高；静脉炎/血栓性静脉炎；皮疹、瘙痒症
咪康唑
未查询到相关数据
未查询到相关数据
静脉炎、搔痒、药热、皮疹；发生恶心、呕吐、腹泻和食欲减退等
米卡芬净
AST 10.5-10.8%;
+
-
+
+
/
肝脏和肾功能改变，皮疹、 骚痒 、 面部肿胀、血管扩张和注射部位反应
特比奈芬
AST/ALT 4%
未查询到相关数据
胃肠道症状(胀满感，食欲降低，消化不良，恶心，轻微腹痛，腹泻），轻微的皮肤反应（皮疹，荨麻疹），骨骼肌反应（关节痛，肌痛）。
资料出处
1.Current Opinion in Investigational Drugs 2005 6(2):170-177； 2.ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419
侵袭性真菌感染的诊治现状(中国感染与化疗杂志2007年1 2月2O日第7卷第6期)
各产品说明书

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序）

胃肠道反应：
特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净
肝功能不良反应：
两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、 米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑
米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。
肾功能不良反应：
两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、 米卡芬净

表3，真菌药代动力学比较

品种数
通用名
药代动力学
1
两性霉素B
半衰期约为24小时 蛋白结合率为 91%～95%；本品在肾组织中浓度最高，依次为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺等。本品在体内经肾脏缓慢排泄，每日约有给药量的2%～5%以原型排出，7日内自尿排出给药量的40%。停药后自尿中排泄至少持续7周，在碱性尿液中药物排泄增多。本品不易为透析清除。
两性霉素B
2
伏立康唑
伏立康唑
伏立康唑
伏立康唑
伏立康唑
口服后绝对生物利用度约为96%。胃液pH值改变对本品吸收无影响。稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 l/kg，提示本品在组织中广泛分布。血浆蛋白结合率约为58%。体外试验表明伏立康唑通过肝脏细胞色素P450同工酶。伏立康唑主要通过肝脏代谢，仅有少于2%的药物以原型从尿排出。
3
氟康唑
氟康唑静脉注射与口服的药代动力学特性相似。生物利用度达90%。半衰期接近30小时；血浆蛋白结合率为11-12%，研究显示，氟康唑能够很好地渗透到各种体液中，在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近。在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中，氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的80%。氟康唑的主要排泄途径为肾脏， 接近80%的药物在尿中以原形排出，仅11.4%在肝脏中代谢。
氟康唑
氟康唑
氟康唑
4
伊曲康唑
口服生物利用度为55%。血浆蛋白结合率为99.8%，在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，主要在肝脏中通过P450酶系统代谢。产生大量代谢产物，经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。
伊曲康唑
伊曲康唑
伊曲康唑
5
卡泊芬净
蛋白结合率约97%，分布进入红细胞的量甚微，半衰期不明（复杂），代谢以肝脏分布为主，通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%)。原型药的肾脏清除率低。
卡泊芬净
6
咪康唑
血清蛋白结合率为90%，口服吸收差，口服1g后血药峰浓度仅为1mg/L，消除半衰期约为2.1小时，可渗入炎症的关节、眼球的玻璃体及腹腔中，但在脑脊液、痰液、房水中浓度均甚低，对血脑屏障的穿透性亦差。本品主要经肝脏代谢。口服量的14～22%自尿排出，主要为无活性的代谢物，其中不到1%为原形物。
7
米卡芬净钠
蛋白结合率为99%，脑脊液穿透性<5%，消除半衰期为15小时，本品主要经肝脏代谢。
8
特比萘芬
药物与血浆蛋白的结合率为99%，并能迅速经真皮层弥散并集中在亲脂的角质层。消除半衰期为17小时，但肝、肾功能不全者的盐酸特比萘芬消除率可能降低，从而导致血药浓度升高。
特比萘芬

备注：该表格数据来源于各产品说明书

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。
临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。

    两性霉素B及其脂类制剂

    两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 

    该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。

    三唑类抗真菌药物

    此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。

    伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。

    伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的药物以无活性的代谢产物从尿液排出。

    伏立康唑主要用于治疗隐球菌属、曲霉属及念珠菌属、对伊曲康唑和两性霉素B无效的曲霉菌感染和对两性霉素B耐药的土霉菌感染及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重真菌感染等。最常见的不良反应为可逆性视觉障碍（12%~30%），也可见发热、皮疹（6%）、恶心、呕吐、腹泻、头痛、腹痛、外周水肿、转氨酶升高（13.4%）等。使用时应注意监测视觉功能，监测肝肾功能。

    其他新型三唑类抗真菌药物包括拉夫康唑、泊沙康唑，尚未在我国上市。

    棘白霉素类

    这是一类全新的抗真菌药，通过非竞争性抑制β(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成，在我国已上市的产品包括卡泊芬净和米卡芬净。

    卡泊芬净为杀菌剂,在体外具有广谱抗真菌活性。卡泊芬净对白念珠菌具有良好的抗真菌活性，对其他念珠菌,如热带念珠菌、光滑念珠菌等的最低抑菌浓度(MIC)也多数在1mg/L以下，作用明显优于三唑类抗真菌药，与两性霉素Ｂ相似；对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗真菌活性。由于新型隐球菌不含β(1,3)Ｄ糖苷合成酶,故对卡泊芬净天然耐药。

    卡泊芬净只能静脉滴注给药，单剂静脉滴注卡泊芬净70mg后,平均血药浓度为12.4mg/L，消除半衰期9.29ｈ，35%的药物与代谢物从粪便中排出,41%从尿液排出。临床可用于念珠菌菌血症及其他念珠菌引起的深部真菌感染、食道念珠菌病、经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉病。不良反应包括发热、恶心、呕吐以及与静脉注射相关的并发症、蛋白尿、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。

    米卡芬净与卡泊芬净类似，但抗菌活性较后者稍强，对临床分离的多种念珠菌和曲霉有效，但和其他棘白菌素类药物相同，对新型隐球菌、毛孢子菌属无效。米卡芬净的平均消除半衰期为13.6小时，药物主要在肝脏代谢，10%左右原形药物经肠道排泄。临床可单独或与其他全身性抗真菌药物合并用于对目前临床常用抗真菌药不能耐受或已产生耐药菌的病人的治疗，以及造血干细胞移植病人的预防用药。不良反应包括发热、恶心、呕吐、嗜酸性粒细胞升高、转氨酶升高等。