卵巢癌的临床研究进展.ppt

卵巢癌临床研究进展卵巢癌临床研究进展山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 孔北华孔北华 在在美美国国，卵卵巢巢癌癌发发病病率率占占女女性性生生殖殖器器官官恶恶性性肿肿瘤瘤的的第第二二位位，死死亡亡率率位位居居生生殖殖器器官官恶恶性性肿肿瘤瘤之之首首。根根据据美美国国癌癌症症协协会会（the the American American Cancer Cancer SocietySociety）推推计计，20042004年年美美国国卵卵巢巢癌癌新新发发病病例例25 25 580580例例，死死亡亡16 16 090090例例。妇妇女女一一生生的的卵卵巢巢癌癌发发病病几几率率为为1/70(1.4%).1/70(1.4%).卵卵巢巢癌癌患患者者确确诊诊时时约约2/32/3已已届届晚晚期期，晚晚期期卵卵巢巢癌癌经经标标准准治治疗疗后后（肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术及及铂铂类类为为基基础础的的联联合合化化疗疗）虽虽有有2/32/3可可以以达达到到临临床床完完全全缓缓解解（CCRCCR），但但其其中中2/32/3患患者者5 5年年内内还还要要复复发发。一一旦旦复复发发，难难以以治治愈愈。战战胜胜卵卵巢巢癌癌是是妇妇科科肿肿瘤瘤医医师师当当前前面临的最大挑战。面临的最大挑战。卵巢癌的筛查手段卵巢癌的筛查手段 CA125CA125的阳性预测值仅有的阳性预测值仅有10%10%35%35%。由于其特。由于其特异性还不理想，不能作为卵巢癌的筛查方法异性还不理想，不能作为卵巢癌的筛查方法TVSTVS用于筛查亚临床期的卵巢癌，其敏感性明用于筛查亚临床期的卵巢癌，其敏感性明显高于显高于CA125CA125，TVSTVS的阳性预测值是可以接受的，的阳性预测值是可以接受的，但值得重视的是它的特异性但值得重视的是它的特异性由于由于CA125CA125和和TVSTVS都存在一定的假阳性率，阻碍都存在一定的假阳性率，阻碍了它们单独用于普通人群的筛查。寻找新的特了它们单独用于普通人群的筛查。寻找新的特异性和敏感性均较高的肿瘤标记物，或者多种异性和敏感性均较高的肿瘤标记物，或者多种筛查方法的结合，会有较高的临床意义。筛查方法的结合，会有较高的临床意义。筛查的目标人群筛查的目标人群乳腺癌或卵巢癌家族中的成员乳腺癌或卵巢癌家族中的成员BRCA1BRCA1或或BRCA2BRCA2基基因因突突变变携携带带者者。BRCA1BRCA1或或BRCA2BRCA2胚胚系系突突变变者者一一生生中中卵卵巢巢癌癌发发病病机机率率13%13%20%20%（一般妇女（一般妇女1.4%1.4%1.7%1.7%）只只有有乳乳腺腺癌癌家家族族史史，但但乳乳腺腺癌癌发发病病较较早早的妇女。的妇女。对对于于以以上上高高危危妇妇女女，目目前前的的观观点点是是推荐应用血清推荐应用血清CA125CA125和和TVSTVS进行筛查。进行筛查。卵巢癌的预防卵巢癌的预防策略策略 预防性卵巢切除预防性卵巢切除 口服避孕药口服避孕药 输卵管结扎输卵管结扎 口服阿斯匹林口服阿斯匹林 预防性卵巢切除预防性卵巢切除MemorialSloan-KetteringCancerCenter的的Barakat报报道，预防性卵巢切除道，预防性卵巢切除180例例(卵巢癌家族史的高危患者卵巢癌家族史的高危患者)3例卵巢隐性癌（卵巢癌例卵巢隐性癌（卵巢癌2例，输卵管癌例，输卵管癌1例）例）3例来自乳腺的卵巢转移癌例来自乳腺的卵巢转移癌平均随访平均随访18个月，个月，1例术后例术后17个月发生原发性腹膜癌个月发生原发性腹膜癌（Gynecol Onco,2002;84:284)预防性卵巢切除预防性卵巢切除西雅图华盛顿大学西雅图华盛顿大学Leeper(2002)年报道，预年报道，预防性卵巢切除防性卵巢切除30例，例，5例临床隐性癌例临床隐性癌输卵管癌输卵管癌3例例卵巢癌卵巢癌1例例原发性腹膜癌原发性腹膜癌1例例（Gynecol Onco,2002;84:284)口服避孕药口服避孕药使用口服避孕药使用口服避孕药(OC)卵巢癌发生危险卵巢癌发生危险性减少性减少40%80%，持续应用效果提高，持续应用效果提高OC4y，减少，减少30%OC5-11y，减少，减少60%OC12y，减少，减少80%（Am J Epidemiol.2000;152:233-41）输卵管结扎输卵管结扎输卵管结扎对卵巢癌发生具有保护作用，但输卵管结扎对卵巢癌发生具有保护作用，但对对BRCA1和和BRCA2突变者无保护作用。突变者无保护作用。Narod(2001)进行病例对照研究，卵巢癌发生率进行病例对照研究，卵巢癌发生率输卵管结扎组输卵管结扎组30/173（18%）对照组对照组60/173（35%）OR0.37(95%CI0.210.63)（Lancet,2001;357(9267):1467-70）非甾体消炎药的应用非甾体消炎药的应用非甾体消炎药非甾体消炎药(NSAID)与卵巢癌发生的关系仍有与卵巢癌发生的关系仍有争议，争议，Cramer进行病例对照研究，普通人群进行病例对照研究，普通人群563例例,卵卵巢癌患者巢癌患者523例，结果例，结果OR95%CIParacetamol0.390.21-0.70Aspirin0.750.52-1.10Ibuprofen1.030.64-1.64|Paracetamol的应用与卵巢癌发病风险呈成负相关的应用与卵巢癌发病风险呈成负相关（Lancet,1998;351(9096):104-7）非甾体消炎药的应用非甾体消炎药的应用Moysich(2001)进行病例对照研究，对普通人进行病例对照研究，对普通人1094例例,卵巢癌卵巢癌547例，结果例，结果OR95%CIAspirin1.000.73-1.39paracetamol0.560.34-0.86Paracetamol(7+pills)0.320.09-1.10|paracetamol的应用可降低卵巢癌的发病风险的应用可降低卵巢癌的发病风险（Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2001;10(8):903-6）非甾体消炎药的应用非甾体消炎药的应用Akhmedkhanov（2001）进行病例对照研究，发现）进行病例对照研究，发现OR95%CIAspirin5y0.360.11-1.18Aspirin3/w6m0.560.34-0.86|aspirin的应用与卵巢癌的发病风险呈负相关的应用与卵巢癌的发病风险呈负相关（Prev Med,2001;33(6):682-7）非甾体消炎药的应用非甾体消炎药的应用FriisS（2002）conductedapopulation-basedcohortstudy，39,946例，随访例，随访9年年OR95%CIparacetamol0.900.60-1.20|Paracetamol对卵巢癌发病无保护作用对卵巢癌发病无保护作用（Int J Cancer,2002;97(1):96-101）卵巢癌筛查新技术卵巢癌筛查新技术 血清蛋白质组学血清蛋白质组学(proteome)(proteome)蛋蛋白白质质组组(proteome)是是由由澳澳大大利利亚亚学学者者Wilkins于于1994年年首首次次提提出出的的一一个个术术语语，指指一一个个细细胞胞或或一一个个组组织织的的基基因因组组所表达的全部蛋白质所表达的全部蛋白质卵巢癌筛查新技术卵巢癌筛查新技术 血清蛋白质组学血清蛋白质组学(proteome)(proteome)肿肿瘤瘤蛋蛋白白质质组组学学包包括括两两个个研研究究范范畴畴：表表达达蛋蛋白白质质组组学学和和功功能能蛋蛋白白质质组组学学。表表达达蛋蛋白白质质组组学学的的研研究究目目的的是是寻寻找找特特定定的的组组织织、体体液液或或血血清清中中差差异异表表达达的的蛋蛋白白质质，从从而而确确立立特特异异性性肿肿瘤瘤标标志志物物，为为肿肿瘤瘤的的早早期期诊诊断断和和治治疗疗监测提供理论依据。监测提供理论依据。卵巢癌筛查新技术卵巢癌筛查新技术 血清蛋白质组学血清蛋白质组学(proteome)(proteome)Petricoin(2002)利用已经建立的标准方法测定利用已经建立的标准方法测定:卵巢癌患者卵巢癌患者55例，均为阳性例，均为阳性测定对照组测定对照组66例例63例结果符合例结果符合敏感性敏感性100%95%CI93%-100%特异性特异性95%95%CI87%-99%阳性预测值阳性预测值94%95%CI84%-89%卵巢癌筛查新技术卵巢癌筛查新技术 血清蛋白质组学血清蛋白质组学(proteome)(proteome)CA125测定上述标本测定上述标本:阳性预测值仅为阳性预测值仅为35%。特别令人激动的是特别令人激动的是18例例期卵巢癌用期卵巢癌用血清蛋白血清蛋白谱分析技术谱分析技术均获得正确诊断。均获得正确诊断。(Lancet,2002,359:572-577)全面分期手术全面分期手术近年来，特别强调近年来，特别强调全面分期手术全面分期手术（comprehensive staging laparotomy）在早期上皮性卵巢癌治疗中的价值。未经此种在早期上皮性卵巢癌治疗中的价值。未经此种手术分期，一些肉眼所见的所谓手术分期，一些肉眼所见的所谓“早期早期”卵巢卵巢癌约癌约1/5实际上却是晚期卵巢癌。全面系统清实际上却是晚期卵巢癌。全面系统清除腹膜后淋巴结是全面分期手术的重要内容。除腹膜后淋巴结是全面分期手术的重要内容。将真正的将真正的期卵巢癌根据全面探查再分为高危、期卵巢癌根据全面探查再分为高危、低危，对选择辅助治疗措施十分重要。低危，对选择辅助治疗措施十分重要。期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据 细胞分化细胞分化日本日本Dokkyo大学的大学的Sakurai报道，报道，141例例期卵巢癌期卵巢癌全面分期手术（全面分期手术（comprehensivestagingsurgery）肉眼肉眼“期期”卵巢癌有卵巢癌有16.9%腹膜后淋巴结阳性腹膜后淋巴结阳性（C）平均切除淋巴结平均切除淋巴结61个（个（32103）全面系统清除腹膜后淋巴结可提高阳性淋巴结发现全面系统清除腹膜后淋巴结可提高阳性淋巴结发现率率细胞分化是淋巴结转移的最重要决定因素细胞分化是淋巴结转移的最重要决定因素（ASCO2002，Abstract801)期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据期上皮性卵巢癌治疗的最重要依据 细胞分化细胞分化Vergote(2001)对对5项研究中的项研究中的1545例例期上皮性卵巢期上皮性卵巢癌资料进行荟萃分析（癌资料进行荟萃分析（meta-analysis）最重要的预后影响因素：细胞分化程度最重要的预后影响因素：细胞分化程度其次：手术前肿瘤包膜有无破裂其次：手术前肿瘤包膜有无破裂亚分期、腹水、肿瘤大小、组织学类型等因素并无亚分期、腹水、肿瘤大小、组织学类型等因素并无预后价值。预后价值。（Lancet,2001,357(9251):176-182）卵巢癌最重要的预后因素卵巢癌最重要的预后因素 肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术Meigs（1934）提出：盆腔肿瘤细胞减灭术的概念）提出：盆腔肿瘤细胞减灭术的概念Griffiths直到直到41年后（年后（1975）首次发现）首次发现卵巢癌患者卵巢癌患者的生存期与手术残存肿瘤体积大小呈负相关。的生存期与手术残存肿瘤体积大小呈负相关。许多回顾性分析证实了上述结论。许多回顾性分析证实了上述结论。但人们一直在怀疑肿瘤细胞歼灭术本身对患者生存期但人们一直在怀疑肿瘤细胞歼灭术本身对患者生存期延长发挥的作用到底有多大。延长发挥的作用到底有多大。卵巢癌最重要的预后因素卵巢癌最重要的预后因素 肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术Covens(2000)认为卵巢癌患者的预后、生存认为卵巢癌患者的预后、生存期、细胞减灭术能否成功是肿瘤本身内在生物学期、细胞减灭术能否成功是肿瘤本身内在生物学特性所决定的，并非由手术所左右。特性所决定的，并非由手术所左右。(GynecolOncol,2000;78:269-274)卵巢癌最重要的预后因素卵巢癌最重要的预后因素 肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术Robert(2002)对对1989-1998年国际上所进行的年国际上所进行的81项项晚期卵巢癌研究资料晚期卵巢癌研究资料6885例进行了荟萃分析（例进行了荟萃分析（meta-analysis）结果结果:理想减灭术是一项独立的预后因素，其实施比例理想减灭术是一项独立的预后因素，其实施比例决定了平均生存时间的长短。决定了平均生存时间的长短。理想减灭术每增加理想减灭术每增加10%，平均生存时间将增加，平均生存时间将增加5.5%。卵巢癌最重要的预后因素卵巢癌最重要的预后因素 肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术理想减灭术理想减灭术25%的患者群的患者群:平均生存期平均生存期22.7个月个月75%的患者群的患者群:平均生存时间平均生存时间33.9个月个月与前者相比生存时间延长与前者相比生存时间延长50%。本分析同时显示平均生存时间与铂类药物剂量强度本分析同时显示平均生存时间与铂类药物剂量强度无明显相关性。无明显相关性。（JClinOncol,2002;）二次探查术二次探查术二次探查手术的目的在于了解盆腹腔有无复发二次探查手术的目的在于了解盆腹腔有无复发癌灶，作为进一步监测和治疗的依据。对于二癌灶，作为进一步监测和治疗的依据。对于二次探查手术的临床价值，目前存在争议，一般次探查手术的临床价值，目前存在争议，一般主张仅用于临床试验主张仅用于临床试验对于对于期上皮性肿瘤、交界性肿瘤、生殖细胞期上皮性肿瘤、交界性肿瘤、生殖细胞肿瘤和性索间质肿瘤，不主张行二次探查手术；肿瘤和性索间质肿瘤，不主张行二次探查手术；对于晚期上皮性卵巢癌，即使二次探查手术阴对于晚期上皮性卵巢癌，即使二次探查手术阴性的患者仍有性的患者仍有50%复发率。复发率。中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术 引起更大争议引起更大争议对初次手术难以切除干净的晚期卵巢对初次手术难以切除干净的晚期卵巢癌患者，先行几个疗程的化疗，再行肿瘤癌患者，先行几个疗程的化疗，再行肿瘤细胞减灭术，被称为细胞减灭术，被称为“中间性中间性”肿瘤细胞肿瘤细胞减灭术（减灭术（Intervaldebulkingsurgery,IDS）。）。中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术 引起更大争议引起更大争议EORTC（1995）大规模前瞻随机对照研究，对）大规模前瞻随机对照研究，对319例晚期卵巢癌患者首先采用例晚期卵巢癌患者首先采用PC（顺铂（顺铂+环磷酰胺）方案环磷酰胺）方案化疗化疗3个疗程个疗程无疾病进展的无疾病进展的140例：肿瘤细胞减灭例：肿瘤细胞减灭+化疗化疗3个疗程个疗程无疾病进展的对照组无疾病进展的对照组138例：仅化疗例：仅化疗3个疗程个疗程中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术 引起更大争议引起更大争议疾病缓解期（月）疾病缓解期（月）总生存期（月总生存期（月）手术组手术组1826非手术对照组非手术对照组1320中间性肿瘤细胞减灭术有其治疗价值中间性肿瘤细胞减灭术有其治疗价值（N Engl J Med,1995;332:629-634）P0.05中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术 引起更大争议引起更大争议Rose(2002)报告报告GOG152号方案结果，病例总数号方案结果，病例总数550例，先行例，先行3个疗程个疗程PT(顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇)方案化疗方案化疗平均生存期平均生存期(月月)疾病缓解期疾病缓解期(月月)手术组手术组3210.5非手术组非手术组3310.8中间性手术并无治疗价值中间性手术并无治疗价值(ASCO,2002,Abstract802)P0.05中间性肿瘤细胞减灭术中间性肿瘤细胞减灭术 引起更大争议引起更大争议分分析析上上述述研研究究对对立立的的结结果果，可可能能与与两两项项研研究究存存在在偏偏性性有有关关，如如化化疗疗方方案案、期期患患者者例例数数、残残留留灶灶大大小、手术医师技能、患者体质评分等。小、手术医师技能、患者体质评分等。目前目前EROTC正在进行另一项研究，探索中间正在进行另一项研究，探索中间性手术时机、适当的化疗方案，以最终确定中间性性手术时机、适当的化疗方案，以最终确定中间性手术的应用价值。手术的应用价值。晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁PAC方案（方案（80年代）年代）顺铂顺铂(cisplatin）50mg/m2阿霉素阿霉素(doxorubicin)50mg/m2环磷酰胺环磷酰胺(cylophophamide)500mg/m2PC方案（方案（80年代）年代）顺铂顺铂(cisplatin）50or75mg/m2环磷酰胺环磷酰胺(cylophophamide)7501000mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁PT方案（方案（90年代）年代）顺铂顺铂(cisplatin)50or75mg/m2紫杉醇（紫杉醇（paclitaxel)135or175mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁CP方案（方案（2000）卡铂卡铂(carboplatin）AUC5or6紫杉醇紫杉醇(paclitaxel)135or175mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁CD方案（方案（2002）卡铂卡铂(carboplatin）AUC5or6多西紫杉醇（多西紫杉醇（doxotaxel)75mg/m2晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁Vasey(2002)报报道道了了SCOTROC所所进进行行的的CP与与CD的随机对照研究结果的随机对照研究结果平均疾病缓解时间平均疾病缓解时间:15.1vs15.4个月个月2年生存率年生存率:65.4%vs69.8%CD组组毒毒副副作作用用轻轻于于CP组组,生生活活质质量量优优于于CP组组，且且多多西西紫紫杉杉醇醇可可因因1h内内快快速速滴滴注注的的特特点点，适适用用于门诊化疗。于门诊化疗。P0.05晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁铂类为基础的化疗方案优于非铂类方案铂类为基础的化疗方案优于非铂类方案铂类联合方案优于铂类单药方案铂类联合方案优于铂类单药方案卡铂与顺铂相比疗效无统计学差异卡铂与顺铂相比疗效无统计学差异晚期上皮性卵巢癌诱导晚期上皮性卵巢癌诱导 化疗方案的变迁化疗方案的变迁目前正在进行目前正在进行 GOG182号方案（欧洲号方案（欧洲ICON5）：比较脂质体阿霉素、吉西他）：比较脂质体阿霉素、吉西他宾、拓扑替康分别加入到紫杉醇卡铂标宾、拓扑替康分别加入到紫杉醇卡铂标准方案中形成二联序贯或三联方案的价准方案中形成二联序贯或三联方案的价值值预计预计2004年入组结束，年入组结束，2005-2006年公布结果年公布结果腹腔化疗腹腔化疗 目前，腹腔化疗用于卵巢癌的治疗，目前，腹腔化疗用于卵巢癌的治疗，原则上用于：原则上用于：种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小种植在腹腔脏器表面或腹膜表面的微小病灶病灶全身化疗失败、耐药或复发的患者全身化疗失败、耐药或复发的患者控制恶性腹水生长控制恶性腹水生长二次探查手术阳性患者二次探查手术阳性患者腹腔化疗腹腔化疗 Alberts等等1996年首次报道了腹腔年首次报道了腹腔化疗的随机对照化疗的随机对照III期临床试验资料。期临床试验资料。研究对象为晚期卵巢癌肿瘤减灭术研究对象为晚期卵巢癌肿瘤减灭术后残余癌灶达到理想程度者。后残余癌灶达到理想程度者。研究结果显示顺铂腹腔化疗比静脉研究结果显示顺铂腹腔化疗比静脉化疗明显提高生存率和减轻毒性反应。化疗明显提高生存率和减轻毒性反应。腹腔化疗腹腔化疗 Markman等等报报道道GOG,SWOG,ECOG联合研究结果：联合研究结果：研研究究组组先先用用较较大大剂剂量量的的卡卡铂铂静静脉脉用用药药（AUC9）两两个个疗疗程程，再再给给予予顺顺铂铂腹腹腔腔化化疗疗和和紫紫杉杉醇醇静静脉脉化化疗疗，对对照照组组给给予予标标准准的顺铂加紫杉醇静脉化疗的顺铂加紫杉醇静脉化疗结果显示前者明显延长无进展生存期结果显示前者明显延长无进展生存期腹腔化疗腹腔化疗 Amstrong等等报报道道GOG 172号号方方案案研研究结果究结果研研究究组组应应用用顺顺铂铂，紫紫杉杉醇醇腹腹腔腔用用药药联联合合紫紫杉杉醇醇静静脉脉用用药药，对对照照组组给给予予标标准准的的顺顺铂加紫杉醇静脉化疗铂加紫杉醇静脉化疗结结果果显显示示研研究究组组虽虽然然毒毒性性反反应应率率高高但但明明显显改改善善无无进进展展生生存存期期，总总生生存存率率结结果果尚尚待观察。待观察。腹腔化疗腹腔化疗上上述述3项项随随机机对对照照研研究究结结果果支支持持对对肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术达达到到理理想想程程度度者者应应用腹腔化疗。用腹腔化疗。巩固治疗巩固治疗（consolidation therapyconsolidation therapy）维持治疗维持治疗（maintenance therapymaintenance therapy）对标准治疗对标准治疗(肿瘤细胞减灭术肿瘤细胞减灭术+以铂类为以铂类为基础的诱导化疗基础的诱导化疗)后达到完全缓解的患者后达到完全缓解的患者所进行的强化治疗。所进行的强化治疗。目的：加强初治效果，延缓复发，提高目的：加强初治效果，延缓复发，提高长期生存率。长期生存率。巩固治疗方法巩固治疗方法v1.化学治疗化学治疗v2.放射治疗或同位素治疗放射治疗或同位素治疗v3.生物治疗生物治疗化学治疗化学治疗 当前标准诱导化疗当前标准诱导化疗(Inductionchemotherapy):铂类铂类+紫杉醇联合化疗，紫杉醇联合化疗，6个疗程。个疗程。以往的以往的3个随机对照临床试验（个随机对照临床试验（RCT)表明：表明：卵巢癌化疗疗程数卵巢癌化疗疗程数 6 并不提高疗效并不提高疗效 Thomas B,Gynecol Oncol 45:284-289(1992)Bertelsen K,Gynecol Oncol 49:30-36(1993)Lambert HE,Ann Oncol 8:327-333(1997)上述结论来源于非含紫杉类化疗方案上述结论来源于非含紫杉类化疗方案含紫杉类化疗方案的理想疗程数是否不含紫杉类化疗方案的理想疗程数是否不同于非含紫杉类化疗方案？同于非含紫杉类化疗方案？根据一级细胞动力学规律，在根据一级细胞动力学规律，在6个疗程基个疗程基础上再行巩固化疗有其理论依据础上再行巩固化疗有其理论依据探索巩固化疗的临床价值有其合理性探索巩固化疗的临床价值有其合理性化学治疗化学治疗Topuz(2004),Ignace(2004),Tournigand(2003),Barakat(1998)等报道：等报道：应用应用CDDPIP巩固化疗可延长无瘤生存巩固化疗可延长无瘤生存时间时间(DFS)。Topuz E,Gynecol Oncol 92,147-151(2004）Ignace B,Annual Meeting on Womens Cancer(2004）Tournigand C,Gynecol Oncol 91,341-5(2003)Barakat RR,Gynecol Oncol 69,17-22(1998)腹腔化疗腹腔化疗 虽然已有虽然已有3项大样本项大样本RCT证明了证明了IP化疗在化疗在一线诱导化疗中对微小残余病灶患者的益处。一线诱导化疗中对微小残余病灶患者的益处。但是，上述但是，上述IP巩固化疗均为小样本非巩固化疗均为小样本非RCT，当，当前急需设计良好的前急需设计良好的RCT以验证其真正临床价值以验证其真正临床价值 Albert D,N Engl J Med 335:1950-1955(1996)Markman M,J Clin Oncol 19:1001-1007(2001)Armstrong D,ASCO A 803(2002)腹腔化疗腹腔化疗 全身化疗全身化疗Alberts(2004)报道一项报道一项SOG期临床试验期临床试验长期随访结果：长期随访结果：口服六甲嘧胺口服六甲嘧胺(260mgmg/m m2 2/天天 14天）天）入组入组112例，可评价例，可评价97例例 中位中位PFS 28 个月个月 中位中位OS：手术非理想组：手术非理想组39个月，理想组尚未达到个月，理想组尚未达到 随访中位时间随访中位时间6.2年，无治疗相关性副作用年，无治疗相关性副作用Alberts DS,Int J Gynecol Oncol 14,224-8(2004)全身化疗全身化疗Markman(2003)报道一项报道一项WOG、GOG巩固化疗巩固化疗RCT研究：研究：入组入组277例例CR患者患者(紫杉醇卡铂方案标准化疗紫杉醇卡铂方案标准化疗后后)紫杉醇单剂紫杉醇单剂(175mg/m2 135mg/m2)巩巩固化疗固化疗 2001年年10月入组结束，可评价月入组结束，可评价222例例中位中位PFS：12疗程组显著长于疗程组显著长于3疗程组疗程组(28 vs 21 月月)(P=0.0023)，降低复发风险，降低复发风险50%中位总生存期中位总生存期(OS)：尚未到达，目前两：尚未到达，目前两组无差异组无差异重度周围神经毒性：重度周围神经毒性：12疗程组高于疗程组高于3疗疗程组程组(5%vs 1%)本研究对本研究对6 6个疗程的诱导化疗提出挑战个疗程的诱导化疗提出挑战 Markman M,J Clin Oncol 21,2460-2465(2003)存在的问题：存在的问题：v1.本研究主要终点为本研究主要终点为PFS，但，但PFS延长并不一延长并不一定意味着定意味着OS延长。延长。v2.由于研究结果的非盲性，组间交叉影响由于研究结果的非盲性，组间交叉影响OS评评估。估。v3.本研究结果为不能耐受的本研究结果为不能耐受的175mg/m2和可以耐和可以耐受的受的135mg/m2相加的结果。相加的结果。v4.本研究的周围神经毒性可能低估。本研究的周围神经毒性可能低估。v5.本研究缺乏生活质量评估，本研究缺乏生活质量评估，PFS延长可能以延长可能以严重的生活质量降低为其代价。严重的生活质量降低为其代价。因此，目前本研究方案尚不能成为因此，目前本研究方案尚不能成为临床常规治疗。但应让患者知情本研究临床常规治疗。但应让患者知情本研究结果、毒性反应、治疗时间等利弊，由结果、毒性反应、治疗时间等利弊，由患者自己决定。患者自己决定。全身化疗全身化疗 Pignata(2003)报道一项意大利报道一项意大利MITO-1 应用拓普替康单剂巩固化疗应用拓普替康单剂巩固化疗RCT研究研究 273例例CR患者患者(卡铂和紫杉醇诱导化疗后卡铂和紫杉醇诱导化疗后)随机入组随机入组 拓普替康拓普替康(1.5mg/m2,d1-5 4疗程）疗程）治疗组治疗组(137例例)与对照组与对照组(136例例)中位中位PFS无差异无差异 （20.2 vs 21.1月月,P=0.5）中位中位OS尚未到达，目前无差异（尚未到达，目前无差异（P=0.73）最终无差异已成定局。最终无差异已成定局。Pignata S,ASCO A 1791(2003)全身化疗全身化疗Pfisterer(2003)报道一项法国、报道一项法国、德国德国AGOGINECO的大规模的大规模RCT1999-2002年入院注册时将年入院注册时将1063例随例随机入组进行诱导化疗和巩固治疗机入组进行诱导化疗和巩固治疗主要研究终点：主要研究终点：OS方案：卡铂方案：卡铂+紫杉醇紫杉醇 6疗程疗程 拓普替康拓普替康1.25mg/m2,d1-5 4疗程疗程全身化疗全身化疗 治疗效果：治疗效果：PFS两组无差异（两组均为两组无差异（两组均为17个月）个月）OS 虽然尚未达到，但两组目前无差异虽然尚未达到，但两组目前无差异 Pfisterer J,ASCO A 1793(2003)Vasey PA,ASCO(2003)上述欧洲的两个大样本上述欧洲的两个大样本RCT结果均不支持结果均不支持拓扑替康巩固化疗。拓扑替康巩固化疗。全身化疗全身化疗目前国际上还有两项多中心巩固化疗目前国际上还有两项多中心巩固化疗RCT正在进行中：正在进行中：（一）（一）表阿霉素全身巩固化疗表阿霉素全身巩固化疗入组入组163例二探病理学例二探病理学CR患者患者,研究组研究组81例例,对照组对照组82例例表阿霉素表阿霉素(120mgmg/m m2 2/3周周)4个疗程个疗程 目前两组生存时间尚未出现统计学差异目前两组生存时间尚未出现统计学差异Scarfone G,ASCO A 812,2002（二）（二）紫杉醇周疗紫杉醇周疗：紫杉醇紫杉醇60mgmg/m m2 2/周周21初步分析显示毒性可以耐受初步分析显示毒性可以耐受DFS和和OS尚未有结果尚未有结果Pecorelli S,Int J Gynecol Oncol 13 suppl 2:208-11(2003)全身化疗全身化疗v卵巢癌复发局限于盆腹腔，采用局部照卵巢癌复发局限于盆腹腔，采用局部照射有其合理性射有其合理性v巩固性放疗以全腹部照射和腹腔巩固性放疗以全腹部照射和腹腔P32灌注灌注最为常用最为常用 放射治疗放射治疗 全腹放射治疗全腹放射治疗 以往的一些研究表明，全腹放射治疗以往的一些研究表明，全腹放射治疗作为巩固治疗手段，毒副作用重，且不能作为巩固治疗手段，毒副作用重，且不能延长延长DFSDFS和和OSOS。Shelly W,Obstet Gynecol 71:327-332(1988)Lawton F,Clin Oncol(R Coll Radiol）2:4-9(1990)MacGibbon A,Gynecol Oncol 75:62-7(1999)Favalli G,Int J Gynecol Cancer,12(Suppl):517(2002)Sorbe(2003)报道一项巩固治疗报道一项巩固治疗RCT：172例例CR患者随机分为三组患者随机分为三组在病理学在病理学CR患者中：患者中：全腹照射组全腹照射组5年年DFS明显高于化疗组和未治疗对照明显高于化疗组和未治疗对照组组(56%vs 36%vs 35%)全腹照射组全腹照射组5年年OS最高最高(69%vs 57%vs 65%)在微病灶残存患者中：在微病灶残存患者中：全腹照射组与化疗组全腹照射组与化疗组OS无差异无差异治疗相关性副作用全腹照射组最多，晚期肠道重症反应治疗相关性副作用全腹照射组最多，晚期肠道重症反应占占10%Sorbe B,Int J Gynecol Cancer,13:278-86(2003)全腹放射治疗全腹放射治疗 由此可见，全腹放射治疗在卵由此可见，全腹放射治疗在卵巢癌巩固治疗中的价值尚难确定！巢癌巩固治疗中的价值尚难确定！全腹放射治疗全腹放射治疗 以往曾有报道：以往曾有报道：P32腹腔灌注作为巩固治疗可改善卵巢腹腔灌注作为巩固治疗可改善卵巢癌患者的预后癌患者的预后 Varia M,Cancer 61:919-27(1998)Spanos WJ Jr,Gynecol Oncol 54:35-9(1994)同位素腹腔灌注治疗同位素腹腔灌注治疗 Varia(2003)报道一项报道一项GOG的的RCT研究：研究：202例二探阴性患者随机入组例二探阴性患者随机入组 P32IP15mCi治疗组治疗组(104例例)与对照组与对照组(98例例)比较比较:5年年DFS率无差异率无差异(42%vs 36%,P=0.27)OS无差异无差异(P=0.19)结论：结论：P32腹腔灌注不能降低复发风险及提高长腹腔灌注不能降低复发风险及提高长期生存率。期生存率。Varia MA,J Clin Oncol 21:2849-55(2003)同位素腹腔灌注治疗同位素腹腔灌注治疗 生物治疗生物治疗n当前，卵巢癌抗原单克隆抗体疫苗治疗当前，卵巢癌抗原单克隆抗体疫苗治疗卵巢癌引人瞩目卵巢癌引人瞩目n针对针对CA125抗原的单抗疫苗抗原的单抗疫苗OvaRex(Mab-B43.13;oregovomab)已用于卵巢癌的巩固已用于卵巢癌的巩固治疗治疗 Ehlen(2002)报道一项报道一项OvaRex双盲双盲RCT：345例例CR患者随机入组患者随机入组治疗组中治疗组中55%产生产生Ab2或或HAMA其中，阳性患者比阴性患者无瘤生存期延长其中，阳性患者比阴性患者无瘤生存期延长1倍以上倍以上 Ehlen TG,ASCO A 31(2002)生物治疗生物治疗 nBerek(2003,2004)报道一项报道一项期期 RCT：67例例CR患者入组患者入组治疗组治疗组DFS比安慰剂对照组延长比安慰剂对照组延长(24 vs 10.8个个月月)无明显毒性反应，两组生活质量无差异无明显毒性反应，两组生活质量无差异目前，一项目前，一项 期临床试验正在美国期临床试验正在美国50多个医疗多个医疗中心进行，以进一步验证其作为巩固治疗的价值中心进行，以进一步验证其作为巩固治疗的价值 Berek J S ASCO A 660(2003)Berek J S Annual Meeting on Womans Cancer Program 4(2004)生物治疗生物治疗德国波恩大学的抗独特型抗体德国波恩大学的抗独特型抗体ACA125在治疗复发性卵巢癌中已显示重要价值在治疗复发性卵巢癌中已显示重要价值我国北京大学人民医院研发的卵巢癌抗我国北京大学人民医院研发的卵巢癌抗独特型抗体也已进入中试独特型抗体也已进入中试生物治疗生物治疗 目前，化学治疗和放射治疗用于卵巢癌的目前，化学治疗和放射治疗用于卵巢癌的常规临床巩固治疗尚缺乏有力的循证医学常规临床巩固治疗尚缺乏有力的循证医学依据依据 即使有研究显示巩固化疗或放疗可使即使有研究显示巩固化疗或放疗可使DFS延长，但尚缺乏延长，但尚缺乏OS延长证据，且以增加毒延长证据，且以增加毒副反应降低生活质量为其代价副反应降低生活质量为其代价生物治疗，特别是抗体疫苗治疗有望成为生物治疗，特别是抗体疫苗治疗有望成为临床实用的理想巩固治疗策略临床实用的理想巩固治疗策略 卵巢交界性肿瘤卵巢交界性肿瘤 1929 1929年年 Taylor Taylor 首此提出，首此提出，19701970年年FIGOFIGO及及WHOWHO把生物学行为独特、介于良性与恶性之间把生物学行为独特、介于良性与恶性之间的卵巢上皮性肿瘤归类为交界性肿瘤。的卵巢上皮性肿瘤归类为交界性肿瘤。组织学诊断标准：组织学诊断标准：核异型性；核异型性；无间质浸润无间质浸润预预后后：较较好好，早早期期 （期期）5 5年年生生存存率率 95%95%，期期 70%70%晚期交界性肿瘤复发时可发展为低分化癌晚期交界性肿瘤复发时可发展为低分化癌 卵巢交界性肿瘤的治疗卵巢交界性肿瘤的治疗 手术治疗手术治疗 v 早期手术治疗：早期手术治疗：已已生生育育者者：经经腹腹全全子子宫宫切切除除加加双双侧侧附附件件切除切除 要要求求生生育育者者：单单侧侧附附件件切切除除，对对侧侧卵卵巢巢剖视剖视 v晚期手术治疗：肿瘤细胞减灭术晚期手术治疗：肿瘤细胞减灭术期不需要化学治疗期不需要化学治疗晚期化疗与否有争议晚期化疗与否有争议 对于交界性肿瘤强调规范的手术病理分对于交界性肿瘤强调规范的手术病理分期和保留生育功能期和保留生育功能 卵巢交界性肿瘤的治疗卵巢交界性肿瘤的治疗 化学治疗化学治疗 复发性卵巢癌复发性卵巢癌广义的复发性卵巢癌包括广义的复发性卵巢癌包括复发复发和和未控未控两种情两种情形形美国美国GOGGOG将复发定义为：初次采用铂类为基础将复发定义为：初次采用铂类为基础的化疗并已获得临床缓解，停药超过的化疗并已获得临床缓解，停药超过6 6个月才个月才出现复发病灶。出现复发病灶。未控是指治疗缓解后半年内再次出现肿瘤或未控是指治疗缓解后半年内再次出现肿瘤或肿瘤未达缓解持续存在。肿瘤未达缓解持续存在。复发性卵巢癌复发性卵巢癌通常，将广义的通常，将广义的ROCROC分