动态监测肺癌患者基因变化规律及其预后意义.pdf
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1、2023年12 月第26卷第36 期 4527 https:/ E-mail:论著动态监测肺癌患者基因变化规律及其预后意义薛崇祥1,2,鲁星妤1,刘哲宁1,董慧静1,郑玉敏1,崔慧娟2*【摘要】背景以表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)为代表的靶向治疗显著延长了 EGFR 突变患者的生存期,且不良反应相对较轻,已成为晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗方式。以基因检测的方式动态监测 NSCLC 患者治疗进展及进展后的基因突变规律,将有助于为患者提供更切实有效、更长期稳定的个体化靶向治疗指导。目的比较 NSCLC 疾病进展前后的基因突变特征差异,分析动态监测肺癌
2、患者基因规律及其预后意义。方法本研究收集 20072021 年于中日友好医院中西医结合肿瘤内科及肺癌中心门诊或住院进行基因检测的 NSCLC 患者数据,建立肺癌基因检测数据库,记录患者进展前后基因检测的数目和结果。根据基因清除情况分为基因清除型组与非基因清除型组,比较两组的基线特征、生存情况。结果筛选入组并成功随访至临床终点患者共217例。进展前后组织样本总基因突变分布,野生型由70例(32.3%)变化为95例(43.8%),突变型由147例(67.7%)到 122 例(56.2%),19DEL 突变由 64 例(29.5%)到 67 例(19.8%),21 L858R 突变由 74 例(34
3、.1%)到 64 例(24.0%),T790M 突变由 2 例(0.9%)到 45 例(20.7%),TP53 等少见突变或合并少见突变由 20 例(9.2%)到 84例(38.7%)。217 例 NSCLC 患者基因清除型 67 例,非基因清除型 150 例。基因清除型组与非基因清除型组患者除肺病史(P=0.032)及靶向治疗史(P=0.001)比较,差异有统计学意义。基因清除型组与非基因清除型组中位无进展生存期(PFS)分别为 9.8 个月和 11.8 个月,差异无统计学意义HR=0.89,95%CI(0.66,1.20),P=0.310。134 例晚期患者基因清除型与非基因清除型中位 P
4、FS 分别为 8.1 个月和 9.8 个月,差异无统计学意义HR=0.83,95%CI(0.58,1.19),P=0.359。基因清除型组与非基因清除型组中位总生存期(OS)分别为 50.5 个月和 28.5 个月,差异有统计学意义HR=0.56,95%CI(0.41,0.78),P0.000 1。134 例晚期 NSCLC 患者基因清除型与非基因清除型中位 OS分别为 45.5 个月和 24.9 个月,差异有统计学意义HR=0.55,95%CI(0.37,0.81),P=0.000 2。结论NSCLC 患者疾病进展前后基因突变状态是动态变化的,肺癌进展后患者野生型较突变型显著上升,且经典突变
5、比例下降;伴随突变比例上升。19DEL 突变患者进展后出现 T790M 比例更高。监测基因清除对 PFS 的预测能力不足,但基因清除型可能预示更长的 OS 获益。动态监测基因状态的变化有助于及时指导治疗,以达到最佳临床获益。【关键词】肺肿瘤;表皮生长因子;表皮生长因子受体抑制剂;基因检测;肿瘤进展;突变规律;生存获益;预后【中图分类号】R 734.2【文献标识码】ADOI:10.12114/j.issn.1007-9572.2022.0833【引用本文】薛崇祥,鲁星妤,刘哲宁,等.动态监测肺癌患者基因变化规律及其预后意义J.中国全科医学,2023,26(36):4527-4534.DOI:10
6、.12114/j.issn.1007-XUE C X,LU X Y,LIU Z N,et al.Dynamic monitoring of gene changes and its prognostic value in lung cancer patientsJ.Chinese General Practice,2023,26(36):4527-4534.Dynamic Monitoring of Gene Changes and Its Prognostic Value in Lung Cancer PatientsXUE Chongxiang1,2,LU Xingyu1,LIU Zhen
7、ing1,DONG Huijing1,ZHENG Yumin1,CUI Huijuan2*1.Graduate School of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100029,China2.Department of Integrative Oncology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China.*Corresponding author:CUI Huijuan,Professor/Doctoral supervisor;E-mail:【Abstract】Back
8、groundTargeted therapy,represented by epidermal growth factor receptor-targeting tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs),has significantly prolonged the survival time of patients with EGFR mutations with relatively mild adverse reactions,and become a prior choice for advanced non-small cell lung cance
9、r(NSCLC)patients with driver genes.Dynamic monitoring of treatment progress and gene mutations in NSCLC patients by means of gene detection will help to 基金项目:国家自然科学基金资助项目(81873396);首都卫生发展科研专项(2018-2-4065);中日友好医院课题项目(2018-HX-26)1.100029 北京市,北京中医药大学研究生院2.100029 北京市,中日友好医院中西医结合肿瘤内科*通信作者:崔慧娟,教授/博士生导师;E-
10、mail:本文数字出版日期:2023-05-26扫描二维码查看原文December 2023,Vol.26 No.36https:/ E-mail: 4528 随着基因检测技术的普及和靶向药物的发展,靶向治疗在非小细胞肺癌(NSCLC)综合治疗中也取得显著进展,极大延长了肿瘤患者的生存时间,提高了患者的生活质量1-2。但由于当前肿瘤诊断水平仍相对有限,75%的患者就诊时已进展为局部晚期或发生转移,远期生存率差,总体预后不佳3。肺癌患者的基因状态并非一成不变,肿瘤进展前后基因变化可能为肺癌患者的诊治提供参考。肿瘤进化过程中,不同细胞获得不同的基因变异信息并发展成不同的克隆群体4。在肺癌靶向治疗中
11、,某些细胞群体由于本身具有的特定基因突变或发生新的基因突变而产生药物抵抗,成为疾病进展的重要机制,从而诱发复发、转移5-6。NSCLC 肿瘤进展相关差异基因的发现,以及根据精确基因检测指导下的靶向药物应用,对于患者治疗方案确定、预后预测、提高生存质量和延长生存期等均具有重要意义7-8。本研究通过应用基因测序技术对 NSCLC 患者肿瘤进展前后癌症组织样本或外周血ctDNA 进行肿瘤相关基因突变及基因融合状态分析,探索肿瘤进展前后基因突变规律,并初步揭示这些基因突变发生规律对患者生存获益的预测作用。1资料与方法1.1病例来源本研究收集 20072021 年于中日友好医院中西医结合肿瘤内科及肺癌中
12、心门诊或住院进行基因检测的NSCLC患者数据,建立肺癌基因检测数据库,记录患者基因检测的数目和结果,筛选满足纳入、排除标准的患者信息。本研究已经本院伦理委员会同意(伦理号:2018-99-K71),患者均签署知情告知书。1.2诊断标准参照中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021 版)9中 NSCLC 的诊断标准;肿瘤分期依据国际肺癌研究协会(IASLC)第 8 版分期标准10;病理分型参照 2021 版 WHO 肺癌组织学分类标准11。疗效评价参照实体肿瘤疗效评价标准(RECIST)1.1 版12。患者均为经治疗后诊断为疾病进展(PD)。1.3纳入、排除标准纳入标准:(1)经病理学检查确
13、诊为原发性 NSCLC;(2)具备完整的病史资料,2次及以上组织或 ctDNA 分子病理检测结果;(3)经临provide a more effective,long-term and stable individualized targeted therapy for such patients.ObjectiveTo compare the gene mutations before and after the progression of NSCLC,and to analyze the regularities of gene mutations dynamically monitor
14、ed and related prognostic value in NSCLC patients.MethodsNSCLC outpatients and inpatients undergoing genetic tests were selected from Department of Integrated Medicine and Lung Cancer Center of China-Japan Friendship Hospital from 2007 to 2021.Their data were collected and used to establish a lung c
15、ancer genes testing database.Tissue samples or peripheral blood circulating tumor DNA(ctDNA)before and after progression were obtained for full-coding area detection of lung cancer genes,and the number of gene mutations and testing results were recorded.We divided enrolled patients into gene clearan
16、ce group and non-gene clearance group,and compared baseline characteristics and survival status between the groups.ResultsA total of 217 cases were enrolled and followed until their clinical endpoint.The total changes in gene mutations in tissue samples before and after the disease progression were
17、as follows:the number of patients with wild type increased from 70(32.3%)to 95(43.8%),the number of patients with mutant type decreased from 147(67.7%)to 122(56.2%),the number of patients with 19DEL mutation increased from 64(29.5%)to 67(19.8%),the number of patients with 21 L858R mutations decrease
18、d from 74(34.1%)to 64(24.0%),the number of patients with T790M mutations increased from 2(0.9%)to 45(20.7%),and the number of those with rare mutations or concomitant rare mutations such as TP53 increased from 20(9.2%)to 84(38.7%).Gene clearance group(n=67)and non-gene clearance group(n=150)had sign
19、ificant differences in clinical features except the history of lung disease(P=0.032)and the history of targeted therapy(P=0.001).The median progression-free survival(PFS)of patients in the two groups was 9.8 months and 11.8 months,respectively,with no significant differenceHR=0.89,95%CI(0.66,1.20),P
20、=0.310.The median PFS of 134 patients with advanced NSCLC in two groups was 8.1 months and 9.8 months,respectively,with no significant difference HR=0.83,95%CI(0.58,1.19),P=0.359.The median overall survival(OS)of patients in two groups was 50.5 months and 28.5 months,respectively,with statistically
21、significant differenceHR=0.56,95%CI(0.41,0.78),P200 支年 1 个标准饮酒量(1个标准饮酒量相当于45 mL白酒/360 mL啤酒/120 mL 果酒),连续 1 年以上,或已戒酒不足 1 年者。1.5.2数据录入与管理数据管理员编制数据库,利用Microsoft Excel 2019 软件进行数据录入与管理。由 2 位数据管理员独立进行双份录入并校对,在建立的数据库确定后,由主要研究者、统计分析人员和数据管理人员对数据库进行锁定,最后分析基因检测情况,2018 年12 月开始分析。1.5.3患者随访自患者签署知情告知书后开始随访,随访频率 3
22、 个月随访 1 次,随访内容包括患者治疗信息、生存信息及不良事件。随访终点为患者临床死亡或研究结束,末次随访时间为 2022-07-20。1.5.4分组基因清除型定义13为基因动态监测时,由基因突变阳性结果转变为野生型无突变阴性结果,或由野生型无突变阴性结果转变为基因突变阳性结果。根据基因清除情况分为基因清除型组与非基因清除型组。1.6统计学方法使用 SPSS 25.0(IBM,USA)和GraphPad Prism 8 软件进行统计分析和可视化分析。计数资料以相对数表示,组间比较采用 2检验;计量资料以(x-s)表示,两组间比较采用成组 t 检验;采 用 Kaplan-Meier 法 绘 制
23、 生 存 曲 线,采 用 Log-rank检验进行生存曲线比较。以 P0.05 为差异有统计学 意义。2结果2.1临床基线资料共筛选入组 NSCLC 患者 304 例,最终成功随访至临床终点217例,年龄(65.111.6)岁;临床分期:早期(期)48 例,中晚期(期)169 例,见表 1。表 1疾病进展前后接受两次基因检测的 217 例 NSCLC 患者基线 资料Table 1Baseline characteristics of 217 NSCLC patients receiving two genetic tests before and after progression临床特征例数
24、百分比(%)临床特征例数百分比(%)性别吸烟史男9543.8无16475.6女12256.2轻度83.7肿瘤部位中度136.0双肺62.8重度3214.7左肺11539.2饮酒史右肺9658.0有3114.3肿瘤分期无18685.7期3114.3家族史期177.8有3717.1期2411.1无18082.9期14566.8肿瘤史是否手术有2310.6是12356.7无19489.4否9443.3肺病史胸膜转移有2411.1是8639.6无19388.9否13160.42.2217 例 NSCLC 患者基因情况EGFR 突变占 67.7%(147/217),ALK 突变占 0.5%(1/217)
25、,无突变占29.0%(63/217)。经典突变(21 L858R 和 19DEL)占61.8%(134/217),其中21 L858R突变占32.3%(70/217),19DEL 突变占 29.5%(64/217);非经典突变占 9.2%(20/217),包 括 原 发 性 T790M(0.9%,2/217)、G719X(1.4%,3/217)、20ins(0.9%,2/217)、KRAS 2(0.9%,2/217)、TP53(0.9%,2/217)等,见图 1。共纳入基因检测结果 485 人次(图 2A),基因检测 次 数 2 次 患 者 82.0%(178/217),3 次 患 者 12.
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- 动态 监测 肺癌 患者 基因 变化 规律 及其 预后 意义
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