短链脂肪酸及其受体在结肠癌中的作用.pdf

第一作者简介:孔玲玲,博士,研究方向:结肠癌的发病机制。E-mail:konglingling812 通讯作者:贺延新,博士,副主任医师,研究方向:胃癌及结肠癌的发病机制。E-mail:Heyanxin2006 doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.09.020短链脂肪酸及其受体在结肠癌中的作用孔玲玲1,石磊1,张冬1,贺延新1,田字彬21.青岛大学附属青岛市中心医院消化内科,山东 青岛 266042;2.青岛大学附属医院消化内科【摘要】食物中的营养物质及其代谢产物参与结肠癌的发生发展。食物中的脂肪、碳水化合物、蛋白、膳食纤维以及益生菌均影响肠道菌群,与胃肠道的健康和疾病密不可分,特别在结肠,脂肪及膳食纤维的代谢产物参与调节肠道炎症等作用。GPR43、GPR41、GPR109A 均为短链脂肪酸受体,虽然既往已经报道短链脂肪酸及其受体在抑制结肠肿瘤中的相关机制,但本文通过总结近年来新的相关研究,为短链脂肪酸及其受体抑制结肠癌新的机制作一综述。【关键词】短链脂肪酸;受体;结肠癌中图分类号:R735.3文献标识码:A文章编号:1006-5709(2023)09-1058-03收稿日期:2022-08-22Role of short-chain fatty acids and its receptors in colon cancerKONG Lingling1,SHI Lei1,ZHANG Dong1,HE Yanxin1,TIAN Zibin21.Department of Gastroenterology,the Affiliated Qingdao Central Hospital of Qingdao University,Qingdao 266042;2.Department of Gastroenterology,the Affiliated Hospital of Qingdao University,China【Abstract】Nutrients and metabolites are involved in development of colon cancer.Fat,carbohydrate,protein,dietary fiber and probiotics which all affect intestinal flora in the gut and are closely related to the health and diseases of the gastrointestinal tract.Especially in the colon,the metabolites of fat and dietary fiber are involved in regulating intestinal inflammation.GPR43,GPR41 and GPR109A are short-chain fatty acid receptors.Although the mechanisms of short-chain fatty acids and their receptors in the inhibition of colon cancer have been reported in the past,this paper reviewed the new mechanisms of short chain fatty acids and their receptors in the inhibition of colon cancer by summarizing the new studies in recent years.【Key words】Short chain fatty acid;Receptors;Colon cancer短链脂肪酸是未消化的膳食纤维在肠道微生物作用下进行发酵形成的代谢产物,通过抑制肠道炎症和氧化应激,在调节肠道健康中发挥至关重要的作用。几十年来,研究已经报道高膳食纤维显著降低结肠炎症及结肠癌症1-2。短链脂肪酸包括丁酸、乙酸、丙酸等,是含有 5 个碳原子的羧酸,通过肠道细菌的发酵作用于胃肠道中产生3-4。短链脂肪酸的作用在于能够被肠上皮细胞吸收以提供能量,维持黏膜免疫细胞活性,保护肠上皮屏障功能,降低肠道 pH,减少有害菌的生长,抑制炎性因子的生长,减轻肠道炎症反应5。个体饮食习惯以及肠道细菌组成的不同,短链脂肪酸的浓度也因个体差异而不同,为 50100 mmol/L6,此外,短链脂肪酸不但有益于胃肠道健康,肠道中产生的短链脂肪酸很容易被吸收入血,调节其他器官功能,包括能量利用和代谢、免疫系统功能、炎症及肠-脑轴调节7-8。既往短链脂肪酸的作用被认为是由其细胞内代谢或通过其抑制组蛋白去乙酰化酶介导的,但自短链脂肪酸受体问世后,发现短链脂肪酸发挥的主要作用是通过激活其受体介导的。短链脂肪酸的受体主要包括 G 蛋白受体 43(G protein receptor 43,GPR43/FFA2)、G 蛋白受体 41(G protein receptor 41,GPR41/FFA3)和 G 蛋白受体 109A(G protein receptor 109A,GPR109A),上述三种受体均能被乙酸、丁酸、丙酸及其他短链脂肪酸激活。短链脂肪酸对人类胃肠道健康至关重要。本文旨在对迄今为止关于 GPR43、GPR41和 GPR109A 在结肠癌中的作用的已知文献进行全面并集中的总结,为临床结肠癌的预防和治疗提供新的理论依据。1GPR432003 年首次发现 GPR43,研究发现短链脂肪酸中的醋酸和丙酸能够激活 GPR43,但丁酸却无法激活GPR439。在克隆细胞系中,活化后的 GPR43 通过结合 Gi/o 蛋白能够抑制腺苷酸活化酶8。此外,醋酸和丙酸激活 GPR43 后,依赖 Gq/11 的方式,促进细胞内钙离子浓度,说明 GPR43 能够与多种蛋白结合发挥生物学作用9。GPR43 主要表达于中性粒细胞、单核细胞及其他免疫细胞,此外还表达于肠上皮细胞,在调节肠道炎症及免疫方面发挥着重要作用。研究发现,在野生型小鼠实验中,短链脂肪酸激活 GPR43 后促进8501胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9调节性 T 细胞表达,从而为小鼠胃肠上皮提供保护性免疫作用10。在人结肠腺癌以及相应的淋巴结转移性结肠腺癌中,GPR43 明显表达减少甚至完全表达缺陷,有趣的是,结肠癌细胞 HCT8 恢复表达 GPR43 后,诱导细胞周期阻滞及细胞凋亡,说明 GPR43 参与诱导肿瘤细胞凋亡。与上述研究结果一致的是,Kong 等发现,相对于正常结肠组织,GPR43 明显低表达于结肠癌组织,此外该项研究还发现,在 Apcmin/+结肠癌模型小鼠中,相比非 GPR43 缺陷小鼠,GPR43 缺陷小鼠肠道表现出肿瘤数目增多且肿瘤体积增大,表明 GPR43参与抑制结肠癌的发生发展过程11。近年来,大量研究表明肠道菌群参与结肠癌的发生发展,Chang 等12的研究表明,产生丁酸的肠道细菌 Butyricicoccs pulli-caecorum 能够抑制 DMH 诱导的结肠癌小鼠肿瘤进展及促进组织学的缓解,更为有趣的是,在肿瘤上皮细胞培养基中加入 Butyricicoccs pullicaecorum 培养,显著提高肿瘤上皮细胞表达 GPR43,表明该细菌或丁酸的代谢产物调节 GPR43 表达。为了进一步证明 Butyricic-occs pullicaecorum 在上调 GPR43 表达的同时能够抑制肿瘤细胞的增殖,他们在结肠癌细胞 SW480 培养基中加入 Butyricicoccs pullicaecorum 处理,结果发现 Butyr-icicoccs pullicaecorum 明显抑制结肠癌细胞 SW480 增殖,此外,该研究还发现丁酸处理两种结肠癌细胞株后,SW480 细 胞 的 GPR43 表 达 量 提 高 了 近 2 倍,SW620 细胞的 GPR43 表达量提高了近 3 倍。另外,相关研究发现,GPR43 促进肠道有益菌 Bifidobacterium生长的同时抑制有害菌 Helicobacter hepaticus 和 Prevo-tellaceae 的定植13。综上所述,这些结果表明微生物群产生的短链脂肪酸可以调节 GPR43 的表达,而共生失调可以促进 GPR43 表达的丢失,这可能将进一步促进肿瘤的发生,这些结果进一步表明益生菌对 GPR43调控的益处。2GPR41GPR41 同 GPR43 一样,同属于短链脂肪酸受体,主要结合 Gi/o 蛋白参与机体各种生物学作用,其主要表达于脂肪组织、胰腺、脾脏、免疫细胞以及结肠组织。GPR41 高度富集于人肠道黏膜层,但并非富集于黏膜下层及肌层,与胃肠激素肽 YY 的分泌密切相关,此外,结肠肠神经元及胆碱能神经元也表达 GPR41,说明 GPR41 在胃肠道运动、饱腹感、能量利用等方面发挥重要作用14。有趣的是,一项研究发现 GPR41和 GPR43 不 在 肠 内 分 泌 细 胞 中 共 存,结 肠 隐 窝 中GPR41 的表达量是 GPR43 的 1/30,这表明与 GPR43相比,GPR41 在结肠组织中的功能作用较小15。与上述结论类似的是,Kim 等16研究者发现,在 AOM/DSS诱导的结肠癌小鼠模型中,GPR43 基因敲除促进癌症的发生,并且丙酸通过 GPR43 介导对结肠炎症及癌症起保护性作用,而上述机制并非通过 GPR41 介导。鉴于上述研究结果,尽管有一项研究利用克隆细胞系研究 GPR41 在细胞的增殖、凋亡、细胞周期中的作用,但目前针对 结 肠 癌 的 研 究,主 要 集 中 于 GPR43,并 非GPR41。除此之外,研究还发现,GPR41 负向调节丁酸对组蛋白乙酰化、细胞增殖和凋亡的影响17。目前GPR41 受体在结肠癌以及结肠炎症中的作用褒贬不一,将来需要进一步的研究来更好地阐明 GPR41 在结肠癌中的具体作用。3GPR109AGPR109A 受体高表达于哺乳动物的脂肪组织、免疫细胞及结肠组织中,GPR109A 通过结合 Gi/o 蛋白抑制细胞内 cAMP 形成,从而达到抑制肿瘤的目的。与其他短链脂肪酸受体不同的是,GPR109A 与醋酸、丙酸的亲和性差,表明融合性的四碳链可能是结合GPR109A 受体的理想选择。在哺乳动物的整个消化道均发现 GPR109A 受体的表达,尤其在结肠中高度表达,由于其高度富集于结肠组织中,结肠中丁酸的浓度高于其他组织的 612 倍,说明 GPR109A 活性高度影响结肠功能。一项研究发现,相对于正常结肠组织,GPR109A 明显低表达于原发结肠癌组织中,同样,在动物实验中,Apcmin/+结肠癌模型小鼠正常对照组织低表达 GPR109A,而其肿瘤组织几乎不表达 GPR109A18。与上述结论一致的是,研究者发现,相比正常结肠上皮细胞,GPR109A 低表达于结肠癌细胞系中,且该基因缺陷通过上调 DNA 甲基转移酶 DNMT1 和 DNMT3b促进 DNA 甲基化,上述实验结果均说明 GPR109A 在抑制结肠癌的机制方面发挥显著作用15,19。近年来,相关研究也报道了 GPR109A 在抑制结肠癌方面的免疫作用,具有抗炎特性的 T 调节细胞 Treg 以及分泌IL-10 的 CD4+T 细胞,均在 GPR109A 缺陷小鼠中明显减少,此外,来源于 GPR109A 缺陷小鼠的单核树突状细胞及巨噬细胞无法诱导 CD4+T 细胞分化为 Treg 细胞,且能够诱导促炎细胞因子 IL-6 高表达,上述实验结果均表明 GPR109A 参与机体细胞免疫20。虽然多项研究表明 GPR109A 参与调节机体免疫,但具体体制仍不明确,近年来,研究发现,IFN 在抑制 DNA 甲基化中发挥关键作用,而 DNA 甲基化可调节结肠癌中GPR109A 沉默,抑制 DNA 甲基化能够明显促进结肠癌细 胞 GPR109A 表 达,另 外,IFN 能 显 著 提 高GPR109A 的表达水平21。除了 GPR109A 参与机体免疫作用外,Singh 等22研究发现,GPR109A 缺陷小鼠结肠高表达 Cyclin D1、Cyclin B1、CDK1,低表达肿瘤抑制基因 Slc5a8、Msh2、Msh3 等,在这项研究中,作者对比了 Apcmin/+和野生型小鼠;GPR109A-/-小鼠的9501胃肠病学和肝病学杂志2023 年 9 月第 32 卷第 9 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Sep 2023,Vol.32,No.9结肠肿瘤个数,发现 GPR109A 缺陷小鼠的肿瘤个数是 Apcmin/+小鼠的 5 倍,说明 GPR109A 具有强大的抑癌作用。这些结果表明,GPR109A 的免疫调节对其肿瘤抑制作用至关重要。综上所述,目前关于 GPR109A的证据表明,表达 GPR109A 的结肠上皮细胞和免疫细胞在结肠炎症和癌变中均有明确的作用,GPR109A的表达和功能可能是抑制肿瘤的关键。4总结和展望大量研究主要报道了 GPR43 和 GPR109A 在结肠炎和结肠癌中的作用机制,GPR41 的作用机制尚不十分明确且存在争议,未来的研究工作中仍需进一步扩展对 GPR41 受体的研究,此外需要进一步研究导致这些 G 蛋 白 偶 联 受 体(G protein couple receptors,GPCRs)在癌细胞中沉默的分子机制,并确定可能抵消这种影响的潜在分子靶点。鉴于肠道微生物群的复杂性、多样性和人际间的可变性,以及其在提供这些受体的短链脂肪酸激动剂方面的重要性,需要进一步加强临床前的研究工作,以更好地描述肠道微生物群对短链脂肪酸-GPCRs 功能的相互作用和影响,以便于为结肠癌的预防、评估和治疗提供新的思路。参考文献1 Fritsch J,Garces L,Quintero MA,et al.Low-fat,high-fiber diet re-duces markers of inflammation and dysbiosis and improves quality of life in patients with ulcerative colitis J.Clin Gastroenterol Hepatol,2021,19(6):1189-1199.e30.DOI:10.1016/j.cgh.2020.05.026.2 Ocvirk S,Wilson AS,Appolonia CN,et al.Fiber,fat,and colorectal cancer:new insight into modifiable dietary risk factors J.Curr Gastroenterol Rep,2019,21(11):62.DOI:10.1007/s11894-019-0725-2.3 Shaidullov IF,Sorokina DM,Sitdikov FG,et al.Short chain fatty acids and colon motility in a mouse model of irritable bowel syndrome J.BMC Gastroenterol,2021,21(1):37.DOI:10.1186/s12876-021-01613-y.4 Gomes SD,Oliveira CS,Azevedo-Silva J,et al.The role of diet relat-ed short-chain fatty acids in colorectal cancer metabolism and survival:prevention and therapeutic implications J.Curr Med Chem,2020,27(24):4087-4108.DOI:10.2174/0929867325666180530102050.5 王科皓,朱维铭.短链脂肪酸与克罗恩病的研究进展J.肠外与肠内营养,2019,26(6):366-371.DOI:10.16151/j.1007-810 x.2019.06.011.Wang KH,Zhu 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