低氧诱导因子-1α在糖尿病肾病中作用机制的研究进展.pdf
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1、 年 月第 卷 第 期基础医学与临床 收稿日期:修回日期:基金项目:北京大学第三医院临床重点项目();北京大学第三医院人才孵育基金()通信作者():文章编号:()短篇综述低氧诱导因子 在糖尿病肾病中作用机制的研究进展张雅慧,白 琼北京大学第三医院 肾内科,北京 摘要:低氧诱导因子()是一种核转录因子。在高糖低氧条件下,表达增加,诱导其下游靶基因、和 的表达,通过影响血管生成、细胞外基质沉积、铁代谢及线粒体自噬参与糖尿病肾病()的发生发展。此外,通过促进细胞因子的产生,参与 炎性反应并导致肾脏纤维化。关键词:低氧诱导因子;糖尿病肾病;发病机制中图分类号:文献标志码:,:(),(),:;糖尿病肾病
2、(,)是糖尿病常见的微血管并发症,是导致终末期肾衰竭的主要原因。随着全球糖尿病患病率大幅上升,成为全球面临的重要公共卫生问题。的发病机制复杂,确切机制未明。近年来,有关 发病机制的研究不断深入,低氧诱导因子(,)在其中发挥的作用是近年的研究热点。本文就 在 发病机制中的作用进行综述,为后续研究提供参考和思路。的生物学功能 是由 和 两个亚单位组成的异二聚体,只有 和 两个亚单位聚合后才能发挥转录因子的作用。亚基是 的结构性亚基,在细胞内的表达水平相对稳定。是 的张雅慧 低氧诱导因子 在糖尿病肾病中作用机制的研究进展功能性亚基,在常氧条件下,亚基在不断合成的同时,又不断经泛素蛋白酶小体途径水解,
3、一般很少检测到。低氧条件下,降解受阻,细胞浆内积聚增多,向细胞核内转移,与 结合成 分子。在低氧条件下 表达增高并诱导多种靶基因表达,从而调节细胞增殖、血管新生和重构、细胞调亡、能量代谢以及铁转运等。在 中的变化和作用肾脏中 表达水平存在组织差异性,高糖促进人系膜细胞中 的表达及活性,诱导肾小球硬化;但高糖抑制人近端肾小管 细胞 的稳定和功能,激活 能够减少 的肾小管间质损伤。但有相反观点认为,低氧高糖状态下,细胞中 表达上调使肾组织和细胞对纤维化敏感,肾近端小管 的长期激活能够促进肾小管间质纤维化。抑制 能减弱高糖细胞中低氧诱导的纤连蛋白的表达,从而减轻纤维化。参与 的机制在高糖状态下,的活
4、性及表达水平发生改变,参与 的发生发展,可能涉及以下机制。通路血管内皮生长因子(,)是 下游靶基因调控表达的分子之一。在低氧条件下,稳定性增强,并获得反式激活活性,激活的 易位到细胞核,与 结合形成异二聚体,与低氧反应元件(,)结合,诱导下游靶基因 的转录。在肾小球处,足细胞分泌,逆流通过滤过屏障后作用于肾小球内皮细胞(,);在肾小管处,肾小管上皮细胞(,)也能分泌 作用于自身。与、表面的 结合,激活通路下游的效应蛋白活化,进一步触发下游的 信号、信号通路、依赖的 通路等,促进血管内皮细胞的增殖和新生血管生成。信号通路也被证明参与细胞外基质(,)的调节。转录抑制能够增加 诱导的异常 生成,稳定
5、的 蛋白表达可能在一定程度上通过蛋白磷酸酶 的活性负调控 诱导的 生成。高糖通过改变 的稳定性及活性,影响肾组织细胞中 的转录。同时,高血糖和晚期糖基化终末产物通过降低 上 的表达,导致 对 的反应性降低。的生物学效应降低损害内皮修复功能并减弱血管生成能力,使细胞外基质表达增加。内皮修复功能损害、细胞外基质蛋白质积累在 的发生发展中起关键作用。内皮修复功能损害及毛细血管生成减少会影响血液供氧,导致肾组织细胞凋亡和成纤维细胞激活,增加细胞外基质的产生,细胞外基质沉积导致肾小球基底膜增厚和肾小管间质基质增多,最终导致肾小球硬化和肾小管间质纤维化。细胞实验中,高糖抑制近端肾小管 细胞的 反应,导致
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