颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识(第一版).ppt

颅内肿瘤周围水肿颅内肿瘤周围水肿药物治疗专家共识药物治疗专家共识(第一版)中华医学会神经外科分会2010年1月5日PTBEPTBE的定义的定义肿瘤周围脑水肿肿瘤周围脑水肿肿瘤周围脑水肿肿瘤周围脑水肿Peritumoral Brain EdemaPeritumoral Brain Edema，PTBEPTBE指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内指中枢神经系统肿瘤所伴发的肿瘤周围神经组织内水含量增加水含量增加转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等转移瘤、胶质瘤及脑膜瘤等属于属于血管源性水肿血管源性水肿血管源性水肿血管源性水肿，而细胞毒性因素在，而细胞毒性因素在PTBEPTBE的发生的发生中也起一定作用中也起一定作用PTBEPTBE的危害的危害 增加肿瘤切除难度增加肿瘤切除难度 神经功能障碍、颅内压增高神经功能障碍、颅内压增高 脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降脑组织局部血流量及葡萄糖的利用率均有所下降细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿细胞毒性脑水肿诱发癫痫诱发癫痫 肿瘤周围组织疏松肿瘤周围组织疏松肿瘤的生长扩散肿瘤的生长扩散 脑水肿渗出的蛋白脑水肿渗出的蛋白肿瘤生长提供基质和空间肿瘤生长提供基质和空间肿瘤细胞扩散肿瘤细胞扩散 肿瘤细胞浸润常发生在瘤周水肿区内，是肿瘤细胞浸润常发生在瘤周水肿区内，是手术后复发手术后复发手术后复发手术后复发的原因之一的原因之一PTBEPTBE的发生机制的发生机制肿瘤内或瘤周神经组织内毛细血管通透性增加肿瘤内或瘤周神经组织内毛细血管通透性增加血浆渗漏血浆渗漏到脑间质到脑间质PTBEPTBE主要位于脑白质主要位于脑白质水分可沿神经纤维扩散水分可沿神经纤维扩散血脑屏障血脑屏障血脑屏障血脑屏障在在PTBEPTBE的发生发展过程中起关键性作用的发生发展过程中起关键性作用毛细毛细血管的内皮细胞紧密连接相关蛋白血管的内皮细胞紧密连接相关蛋白(claudin-1)(claudin-1)紧密连紧密连接开放接开放血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加PTBEPTBE的发生机制的发生机制转移瘤、胶质瘤、脑膜瘤转移瘤、胶质瘤、脑膜瘤胶质瘤、脑膜瘤及转移瘤均可分泌血管内皮生长因子胶质瘤、脑膜瘤及转移瘤均可分泌血管内皮生长因子（VEGFVEGF），），VEGFVEGF抑制抑制claudin-1claudin-1功能功能破坏紧密连接破坏紧密连接导导致血管通透性增加致血管通透性增加产生脑水肿产生脑水肿肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构，如缺乏紧密肿瘤新形成的微血管无正常的血脑屏障结构，如缺乏紧密连接，内皮细胞开窗等（高级别胶质瘤不表达有功能的连接，内皮细胞开窗等（高级别胶质瘤不表达有功能的claudin-1claudin-1）免疫相关因子和炎性因子的作用：前列腺素、花生四烯酸、免疫相关因子和炎性因子的作用：前列腺素、花生四烯酸、巨噬细胞浸润巨噬细胞浸润瘤体本身占位效应瘤体本身占位效应引流静脉的回流受阻引流静脉的回流受阻PTBEPTBE的发生机制的发生机制脑膜瘤脑膜瘤脑组织受侵犯是脑膜瘤脑组织受侵犯是脑膜瘤PTBEPTBE形成的关键形成的关键肿瘤压迫临近脑组织肿瘤压迫临近脑组织脑组织缺血脑组织缺血肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦肿瘤压迫大的引流静脉或静脉窦静脉回流不畅静脉回流不畅水肿相关因子产生，如水肿相关因子产生，如VEGFVEGF的释放的释放其他：血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏，肿瘤引流其他：血流动力学原因导致的血脑屏障的破坏，肿瘤引流静脉发育不全，肿瘤供血来源，肿瘤侵入脑组织等。静脉发育不全，肿瘤供血来源，肿瘤侵入脑组织等。PTBEPTBE的诊断的诊断临床表现临床表现临床表现临床表现无特异性无特异性无特异性无特异性局灶性神经缺失症状局灶性神经缺失症状局灶性神经缺失症状局灶性神经缺失症状：肢体运动和（或）感觉障碍，语言：肢体运动和（或）感觉障碍，语言困难，颅神经受损等，可也出现癫痫、精神状态改变。困难，颅神经受损等，可也出现癫痫、精神状态改变。颅内压增高颅内压增高颅内压增高颅内压增高：头痛、呕吐、眼底视乳头水肿、意识障碍、：头痛、呕吐、眼底视乳头水肿、意识障碍、生命体征改变如血压升高等，严重者可诱发脑疝形成生命体征改变如血压升高等，严重者可诱发脑疝形成后颅窝的后颅窝的PTBEPTBE，轻度水肿即可以引起严重的颅内压增高的，轻度水肿即可以引起严重的颅内压增高的症状体征甚至形成梗阻性脑积水和脑疝，需紧急处理。症状体征甚至形成梗阻性脑积水和脑疝，需紧急处理。PTBEPTBE的诊断的诊断影像学影像学影像学为最重要的诊断方式影像学为最重要的诊断方式CTCT肿瘤周围的低密度区肿瘤周围的低密度区MRIMRI（最可靠）（最可靠）常规常规MRIMRI肿瘤周边无强化的肿瘤周边无强化的T1T1低低/等信号、等信号、T2T2高信号高信号 平扫平扫平扫平扫T2+T2+T2+T2+增强增强增强增强T1T1T1T1显示水肿带内缘（肿瘤与水肿交界）显示水肿带内缘（肿瘤与水肿交界）FLAIR(FLAIR(水抑制成像技术水抑制成像技术/黑水系列）黑水系列）+增强增强T1T1定量评估定量评估脑水肿的标准脑水肿的标准PTBEPTBE的诊断的诊断影像学分级影像学分级EI=水肿+肿瘤的体积肿瘤的体积El=1,无水肿El=11.5,轻度水肿EI=1.5 3,中度水肿EI3,重度水肿PTBEPTBE的治疗的治疗意义及目标意义及目标降低颅内压降低颅内压减轻患者神经缺失的症状体征减轻患者神经缺失的症状体征创造颅内手术有利时机创造颅内手术有利时机减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率减轻患者术后并发症，提高患者手术存活率 PTBEPTBE患者术后死亡率为患者术后死亡率为4 42323 PTBEPTBE术后颅内血肿及颅内高压术后颅内血肿及颅内高压术后复发率术后复发率PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素糖皮质激素治疗治疗PTBEPTBE始于始于19601960为惟一的一线治疗为惟一的一线治疗PTBEPTBE的药物的药物 2003 2003年欧洲神经肿瘤学会年欧洲神经肿瘤学会PTBEPTBE治疗指南治疗指南PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（适应症）糖皮质激素（适应症）PTBEPTBE患者围手术期应用患者围手术期应用有严重神经功能缺失症状体征的有严重神经功能缺失症状体征的PTBEPTBE患者患者伴发颅内高压的伴发颅内高压的PTBEPTBE患者患者其他有影像学证据明确显示存在其他有影像学证据明确显示存在PTBEPTBE的患者的患者PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（禁忌症）糖皮质激素（禁忌症）肾上腺皮质功能亢进症肾上腺皮质功能亢进症(Cushing(Cushing综合征综合征)：垂体或：垂体或肿瘤分泌过多肿瘤分泌过多ACTHACTH导致血浆皮质醇生成过多；导致血浆皮质醇生成过多；活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、活动性结核，药物难以控制的感染如水痘、麻疹、流行性腮腺炎等流行性腮腺炎等活动性消化道溃疡：激素可以导致溃疡面积扩大、活动性消化道溃疡：激素可以导致溃疡面积扩大、加深，严重者发生出血、穿孔加深，严重者发生出血、穿孔糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病血糖难以控制者血糖难以控制者PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（机制可能是）糖皮质激素（机制可能是）抑制炎性反应：主要通过抑制花生四烯酸通路的酶磷脂酶抑制炎性反应：主要通过抑制花生四烯酸通路的酶磷脂酶A2A2稳定溶酶体膜稳定溶酶体膜改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏）改善瘤周微循环（重建血脑屏障，减少血脑屏障的渗漏）减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏减少肿瘤组织内毛细血管的渗漏减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成减少脑脊液的产生，减少血管密度，对抗肿瘤的血管生成效应效应下调下调VEGFVEGF及收缩血管及收缩血管有研究显示，应用后有研究显示，应用后1h1h1h1h即可以观察到毛细血管通透性的改即可以观察到毛细血管通透性的改变变激素长期使用的副作用对于脑肿瘤伴对于脑肿瘤伴PTBEPTBE的患者，激素治疗应该作为一个初始治的患者，激素治疗应该作为一个初始治疗方法被推荐；疗方法被推荐；激素长期大剂量应用具有严重的并发症，有些并发症可以激素长期大剂量应用具有严重的并发症，有些并发症可以显著降低患者生活质量（如显著降低患者生活质量（如肌病肌病肌病肌病，血糖升高血糖升高血糖升高血糖升高或或CushingCushing综综综综合征合征合征合征等）。等）。PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（药物选择）糖皮质激素（药物选择）甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松甲泼尼龙、地塞米松、泼尼松、氢化可的松甲泼尼龙、地塞米松盐皮质激素样作用较小（水纳甲泼尼龙、地塞米松盐皮质激素样作用较小（水纳储留）储留）PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（药物选择）糖皮质激素（药物选择）甲泼尼龙甲泼尼龙甲泼尼龙甲泼尼龙有更高的受体亲和力和亲脂性有更高的受体亲和力和亲脂性 受体亲和力受体亲和力起效更快起效更快 亲脂性亲脂性更快透过血脑屏障（更快透过血脑屏障（1-10min1-10min）甲泼尼龙对甲泼尼龙对HPAHPA（下丘脑（下丘脑垂体垂体肾上腺皮质）抑肾上腺皮质）抑制作用弱制作用弱不易出现戒断症状不易出现戒断症状PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（药物选择）糖皮质激素（药物选择）地塞米松对地塞米松对HPAHPA（下丘脑（下丘脑垂体垂体肾上腺皮质）抑肾上腺皮质）抑制作用强（制作用强（48Hr48Hr）易出现戒断症状易出现戒断症状PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（药物选择）糖皮质激素（药物选择）严重的PTBE，需要快速减轻水肿时：首选甲泼尼龙需大剂量应用：首选甲泼尼龙PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（参考糖皮质激素（参考EANOEANO应用方案应用方案-地塞米松）地塞米松）起始剂量是起始剂量是15mg15mgd d常规剂量无效时，可增加到常规剂量无效时，可增加到25mg25mgd d，14d14d后停药后停药每天剂量可分每天剂量可分2 24 4次给予次给予25mg25mgd d，激素毒性开始增加，普通水肿这，不推荐超，激素毒性开始增加，普通水肿这，不推荐超过过25mg25mgd d的剂量。的剂量。PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（应用方案糖皮质激素（应用方案-甲泼尼龙）甲泼尼龙）初始剂量是初始剂量是80mg80mgd d，治疗，治疗48h48h如果症状体征不缓解，可增加到如果症状体征不缓解，可增加到160mg160mgd d（80mg80mg，2 2次次d d）静脉滴注）静脉滴注如如EIEI为中度或重度，可以直接应用为中度或重度，可以直接应用160mg160mgd d160mg160mgd d应慎重应慎重500mg500mgd d3d3d（个别报道）（个别报道）-无效直接停药无效直接停药PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（应用方案）糖皮质激素（应用方案）如如7d7d治疗后效果满意，应减少激素用量治疗后效果满意，应减少激素用量用药用药21d21d，戒断症状较少见，戒断症状较少见肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征：肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征：肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征：肿瘤大部分切除，水肿较局限，无症状体征：糖皮质激素应在糖皮质激素应在2 23 3周内停药，每周内停药，每3 34 4天减量天减量5050 如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量如临床症状恶化，可以恢复到以前的剂量肿瘤部分切除、未切除并伴肿瘤部分切除、未切除并伴肿瘤部分切除、未切除并伴肿瘤部分切除、未切除并伴PTBEPTBEPTBEPTBE：糖皮质激素需更缓慢的减量，每糖皮质激素需更缓慢的减量，每8 8天减量天减量2525 并可长期应用小剂量并可长期应用小剂量地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松(1-2mg(1-2mgd)d)维持维持PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（应用方案）糖皮质激素（应用方案）术后症状体征缓解时：术后症状体征缓解时：术后症状体征缓解时：术后症状体征缓解时：逐步停止糖皮质激素治疗逐步停止糖皮质激素治疗术后术后术后术后PTBEPTBEPTBEPTBE症状体征复发或不缓解：症状体征复发或不缓解：症状体征复发或不缓解：症状体征复发或不缓解：持续用药，在治疗有效的情况下，保持最低剂量持续用药，在治疗有效的情况下，保持最低剂量PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（应用方案糖皮质激素（应用方案-减量）减量）激素戒断综合征（激素戒断综合征（HPAHPA轴抑制导致肾上腺功能不足）：轴抑制导致肾上腺功能不足）：头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛、关节疼痛、严重者出现低头痛、嗜睡、低热、肌肉疼痛、关节疼痛、严重者出现低血压。戒断综合征一般见于激素应用后血压。戒断综合征一般见于激素应用后快速停药快速停药快速停药快速停药时，尤其时，尤其是是长期大剂量长期大剂量长期大剂量长期大剂量应用者。应用者。HPAHPA轴抑制与用药的剂量和疗程有轴抑制与用药的剂量和疗程有关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同，从几天关，肾上腺功能的恢复期因患者个体差异而不同，从几天到到1 1年不等。年不等。当减至接近生理水平当减至接近生理水平(强的松强的松30mg30mgd)d)，需减缓减量速度，需减缓减量速度停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素不良反应及处理糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应，通常为剂量依赖糖皮质激素治疗可能出现一些不良反应，通常为剂量依赖性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾性。在治疗期间应常规监测患者的血浆蛋白、血糖、血钾等，并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血等，并注意控制糖皮质激素的剂量和疗程。尤其当患者血清蛋白低于清蛋白低于25g/L25g/L时，应高度警惕不良事件的发生。此外，时，应高度警惕不良事件的发生。此外，较长时间应用地塞米松可能抑制较长时间应用地塞米松可能抑制HPAHPA轴，导致患者肾上腺轴，导致患者肾上腺皮质机能衰退，出现应激反应不良。皮质机能衰退，出现应激反应不良。PTBEPTBE的治疗的治疗糖皮质激素（不良反应）糖皮质激素（不良反应）激素的停药短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者，为短期激素治疗的患者可迅速停药。长期使用激素患者，为避免出现戒断综合征，应逐步停药，避免出现戒断综合征，应逐步停药，通常每通常每通常每通常每4 4天减少天减少天减少天减少50%50%的剂量的剂量的剂量的剂量。对严重脑水肿的患者，快速停药可能使症状加重，。对严重脑水肿的患者，快速停药可能使症状加重，通常每通常每通常每通常每8 8天减少天减少天减少天减少25%25%，并可以长期应用，并可以长期应用小剂量小剂量小剂量小剂量地塞米松地塞米松（12mg/d12mg/d）维持。）维持。持续应用高剂量（如甲泼尼龙持续应用高剂量（如甲泼尼龙500mg/d500mg/d）的激素对患者既）的激素对患者既无必要也不安全，一般这种高剂量治疗无必要也不安全，一般这种高剂量治疗不宜超过不宜超过不宜超过不宜超过3d3d；持续；持续3d3d高剂量治疗如果无效，激素可以直接停用。对于起始剂高剂量治疗如果无效，激素可以直接停用。对于起始剂量较大的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减至接近量较大的患者，可缩短激素减量的间隔时间，当减至接近生理水平（相当于可的松生理水平（相当于可的松30mg/d30mg/d）时，需减缓减量速度。）时，需减缓减量速度。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素。停药后病情持续恶化的患者，可以长期应用激素。PTBEPTBE合并颅内高压合并颅内高压PTBEPTBEPTBEPTBE与与颅内高压颅内高压颅内高压颅内高压是两个完全独立的概念：严重的是两个完全独立的概念：严重的PTBEPTBE患者患者不一定合并颅内高压，反之亦然。同样，治疗不一定合并颅内高压，反之亦然。同样，治疗PTBEPTBE所带来所带来的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。的临床收益也不仅仅表现为颅内压的降低。PTBEPTBE不伴有颅内高压症状不伴有颅内高压症状-无需甘露醇无需甘露醇严重严重PTBEPTBE合并颅内高压合并颅内高压-在足量激素的基础上加用甘露醇在足量激素的基础上加用甘露醇血脑屏障的破坏血脑屏障的破坏高渗药物渗入高渗药物渗入PTBEPTBE区内脑实质中区内脑实质中导致导致局部水肿加重局部水肿加重“反跳现象反跳现象”小 结糖皮质激素是PTBE治疗的首先药物，临床常用甲泼尼龙或地塞米松，其疗效已得到证实。在临床实践中应注意合理使用糖皮质激素，以减少副作用的发生。